肺癌突变靶点及相关靶向药物
基因 | 常见突变 | 相关靶向药物 |
EGFR | L858R exon 19del T790M | 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等EGFR |
KRAS | Exon2/3/4突变 | TKI耐药、MEK抑制剂等 |
HER2 | 扩增Exon20ins | 曲妥珠单抗、波奇替尼 |
ALK | 融合 | 克唑替尼、色瑞替尼等 |
ROS1 | 融合 | 克唑替尼、色瑞替尼等 |
MET | 扩增Exon14 skipping | 克唑替尼、Capmatinib等 |
BRAF | V600E | 达拉菲尼、威罗菲尼等 |
RET | 融合 | 凡德他尼、卡博替尼等 |
《非小细胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》（以前版本）及CSCO《原发性肺癌诊疗指南2018版》均推荐除NTRK的8个基因
NTRK基因
NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK基因融合在多种肿瘤类型中被发现，但发生率较低。据估计，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。2018年ESMO大会上公布的一项研究发现大约0.3%的中国实体瘤患者中存在NTRK基因融合，且NTRK基因融合更常见于非小细胞肺癌（0.3%）和结直肠癌（1.4%）。
NTRK在不同癌种中的发生率
NTRK基因的靶向治疗药物
1 Larotrectinib
Larotrectinib是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。简单来讲这个新药不需要考虑癌症的发生区域，这就意味着不管什么癌种（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Larotrectinib进行治疗。TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，Larotrectinib通过抑制激酶活性，进而抑制癌症生长。此次NCCN指南更新主要参考《新英格兰医学杂志》的一篇研究结果：一项对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究显示：拉罗替尼（larotrectinib）的总体应答率为75% （95% CI, 61% -85%）。
2018年11月27日，FDA加速批准拉罗替尼上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
2019年1月14日，拉罗替尼在中国申报临床试验（IND），并获得受理。相信不久的将来拉罗替尼就会在国内上市，给那些有NTRK融合的患者带来一线希望。
2 Entrectinib（未上市）
2月19日，美国FDA授予广谱抗癌药多激酶抑制剂Entrectinib（RXDX-101，中文名恩曲替尼）新药申请的优先审查认定，该药由美国罗氏制药Genentech公司研制。其适应症是作为对具有NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的选定成人或儿童患者，以及具有ROS1阳性转移性NSCLC患者的治疗。根据处方药使用者费用法，预计FDA将在2019年8月18日之前做出审批决定。目前，拉罗替尼和恩曲替尼是治疗TRK基因突变的第一选择。
肺癌患者如何进行NTRK基因检测？
肺癌患者在服用拉罗替尼之前必须要先进行NTRK融合基因检测。TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%），肺癌中常见的融合类型是 TPR-NTRK1融合。那应该用什么检测方法进行检测呢？
NTRK1/2/3基因融合类型
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。各种方法都有其优缺点，小晶在这里推荐NGS检测技术，原因有三：
一，目前FISH和IHC没有商业化的试剂盒产品，同时这两种技术需要的样本类型必须是组织样本，这就带来了很大的局限性和不确定性。而NGS技术既可以用组织样本，也可以用血液样本；
二，此外，NGS技术可以检测NTRK基因的耐药位点，为临床提供耐药信息（目前第二代TRK靶向药物LOXO-195已经在进行临床试验，可对应NTRK基因出现耐药突变的情况）；
三，IHC、FISH和PCR技术均不能检测融合伴侣基因。
此次NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》的研究也是使用NGS方法，因此建议大家选用NGS技术检测NTRK融合。
选择检测机构很重要
参考文献：
1.Qi Ling ,BixunLi,Xu Wu. Hongbiao Wang , et al. the landscape of ntrk fusion in chinese solidtumor patients, 2018,ESMO.doi:https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/The-landscape-of-NTRK-fusions-in-Chinese-solid-tumor-patients
2.Alexander Drilon,et,al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.NEJM,2018.doi:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448
3. Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med, 2018. 378(8): p. 731-739.
4. Burki, T.K., Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers. Lancet Oncol, 2018.
5. Vaishnavi, A., A.T. Le, and R.C. Doebele, TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov, 2015. 5(1): p. 25-34.
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