2018年，基于OlympiAD研究数据，奥拉帕利成为了首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂，继其2014年先后在欧美获批用于BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）卵巢癌一线化疗后维持治疗及铂敏感复发卵巢癌维持治疗，开启PARP抑制剂临床应用新纪元后，又下一城。
在今年ASCO年会上的乳腺癌口头报告专场，随机II期研究GeparOLA研究公布了其最新结果，这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。以下将简单介绍这一研究，并邀请复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授对结果进行点评。
GeparOLA研究纳入HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治cT2-cT4a-d或cT1c 同时合并cN+或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki67>20%的患者，同时携带g/tBRCA突变和（或）HRD高评分。
患者被随机分为两组，分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。研究主要终点为病理完全缓解率（pCR，定义为ypT0/is ypN0）；次要终点为其他定义的pCR率、保乳率、临床和影像学缓解率、耐受性和安全性。在整体研究基础上，根据患者的激素受体状态（HR+、HR-）和年龄（＜40、≥40）岁进行分层分析。此外，研究计划采用单组卡方检验排除PwO→EC组中pCR率≤55%的患者。
2016年9月~2018年7月，研究共随机了107例患者，其中106例患者开始研究药物治疗。患者中位年龄47.0岁。cT1、cT2和cT3的患者分别占36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者占31.8%；G3患者占86.8%；Ki-67>20%患者占89.6%；TNBC占72.6%；确认g/tBRCA 1/2突变的患者占60.4%。
分析结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。
进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高（表）。
表 不同亚组患者的疗效分析
GeparOLA研究并不能排除PwO组中pCR率≤55%的患者。亚组分析的结果具有很强的启示作用，尤其是＜40岁和HR+患者有待后续进一步确认。
作为一种口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，奥拉帕利通过利用肿瘤细胞的DNA损伤修复缺陷，优先杀伤肿瘤细胞，这一作用机制使得奥拉帕利具有广泛的抗肿瘤潜力。目前，除获批用于具有BRCA突变卵巢癌一线维持治疗及铂敏感复发卵巢癌外，奥拉帕利在乳腺癌的治疗中也大有斩获。
2017年，发表在《新英格兰医学杂志》的全球多中心Ⅲ期临床研究OlympiAD表明，对于HER2阴性，同时伴有胚系BRCA1或BRCA2突变的转移性乳腺癌患者，奥拉帕利可较化疗显著延长患者的无进展生存期2.8个月，明显降低疾病进展风险42%，客观缓解率达到59.9%。得益于这一研究的结果，奥拉帕利分别于2018年2月、7月和2019年4月，在美国、日本、欧洲相继获批携带有害或疑似有害胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的HER2为阴性转移性乳腺癌适应证。
那奥拉帕利在乳腺癌中的应用是否还能进一步拓展？基于OlympiAD的数据，奥拉帕利单药在转移性HER2-/gBRCA突变乳腺癌达到了59.9%的总有效率（考虑到入组患者既往接受多线化疗），那么奥拉帕利是否可用于乳腺癌的新辅助治疗？
GeparOLA研究即在早期乳腺癌新辅助治疗中进行了探索，并将人群进一步扩展至BRCA突变胚系及体系突变以及同源重组修复缺陷的HRD高评分乳腺癌患者。研究数据显示，与紫杉醇联合铂类相比，紫杉醇联合奥拉帕利可带来更高的pCR率，特别是在年轻及HR+患者中，两个亚组的pCR分别为52.6%对20%和76.2%对45.5%，这一结果为未来设计更加深入的研究打下了基础，特别是在＜40岁和HR+阳性患者，研究中表现出的高pCR率，值得开展进一步研究予以确认。
总的来说，目前以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已经成为乳腺癌患者的一种新治疗策略，也期待这一药物也能够尽快进入我国临床实践，惠及更多的乳腺癌患者。
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