Cell Stem Cell | 江鹏组发现靶向OLIG2有助于治疗唐氏综合征

由唐氏综合症人来源的干细胞产生的 “3D人脑类器官”模型

（徐冉杰提供）

通常婴儿出生时携带46条染色体，但患有唐氏综合征的婴儿会多出一条21号染色体，这会改变婴儿身体和大脑的发育方式，从而导致精神及生理上的问题。根据美国疾病控制中心的数据，全球每1000 到1100名婴儿中就有一人患病唐氏综合症。在美国，它是诊断出的最常见的染色体病症，每年大约有6000名唐氏婴儿出生。作为神经发育缺陷及认知障碍性疾病，唐氏综合征与抑制性和刺激性神经传递失衡有关，因此了解失衡背后的分子机制，有利于唐氏综合征的治疗。

2019年5月23日，美国罗格斯大学江鹏团队在Cell Stem Cell上发表文章OLIG2 Drives Abnormal Neurodevelopmental Phenotypes in Human iPSC-Based Organoid and Chimeric Mouse Models of Down Syndrome，使用基于干细胞的疾病模型研究与唐氏综合症患者记忆受损相关的基因。

诱导多能干细胞类似于胚胎干细胞，可以发育成许多在早期生长和发育过程中的不同类型的细胞，包括脑细胞，可以作为药物开发和疾病模型的有用工具。研究人员收集了唐氏综合症患者的皮肤细胞，并将这些皮肤细胞通过基因重编程逆转为人源诱导多能干细胞（hiPSCs）。利用多能诱导干细胞，研究人员开发了“3D人脑类器官模型”，它可以模拟人类大脑的早期发育。同时，他们还开发了“人源小鼠嵌合脑”，在小鼠出生当天内将干细胞分化出的人脑细胞植入小鼠大脑。他们发现可以维持大脑功能稳定的抑制性神经元在唐氏病人来源的两种模型中都过量产生，并造成成年小鼠的记忆受损。他们还发现OLIG2基因在这些效应中起关键作用，抑制OLIG2的表达和有效的改善这些症状。

总之，该研究证明通过在出生前针对关键基因的干预，有望逆转胚胎大脑异常发育和改善出生后认知功能从而用来帮助治疗唐氏综合征。同时，“3D人脑类器官”模型和“人源小鼠嵌合脑” 模型的组合也可用于研究其他神经发育疾病，例如自闭症。另外，因为唐氏综合征患者常会有早发性阿尔茨海默病， 这个模型也有望可以帮助科学家更好地了解阿尔茨海默病的发病机制。

通讯作者罗格斯大学细胞生物学和神经科学系助理教授江鹏表示“我们的研究结果表明，OLIG2基因是一个是潜在的优秀的产前治疗靶点，靶向抑制OLIG2表达能够逆转唐氏综合征相关胚胎时期大脑的异常发育以及重新平衡大脑中两种关键的神经元-兴奋和抑制神经元。由于兴奋和抑制神经元的平衡对大脑的发育和功能至关重，产前靶向OLIG2治疗可能会改善病人出生后的认知功能”。

据悉，该研究的第一作者是江鹏实验室博士后徐冉杰。共同作者包括江鹏实验室前博士后Hyosung Kim；罗格斯大学细胞生物学和神经科学系教授Ronald P. Hart; 罗格斯大学伍德约翰逊医学院神经科学与细胞生物学系副教授庞志平；庞志平实验室前博士后JingJing Liu。德克萨斯大学健康科学中心，肯特州立大学和内布拉斯加大学医学中心的研究人员也做出了贡献。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.014

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