本次ASCO大会入选了2项关于黑色素瘤脑转移的口头报告。一项为黑色素瘤合并1~3个脑转移灶局部治疗后辅助全脑放疗（WBRT）或观察的国际Ⅲ期临床研究。WBRT在黑色素瘤脑转移中的应用价值存在争议，尽管前期已有部分临床研究，但由于其结果存在冲突差异，故仍缺乏大型的Ⅲ期多中心随机对照研究证据支持。该研究纳入来自31个中心的207例患者（ITT人群），按1:1随机分配至观察组（107例）或WBRT组（100例），结果显示，12个月内观察组和WBRT组分别有50.5%和42.0%的患者出现远处颅内进展（P＝0.222），两组局部失败率和总生存率（OS）无显著差异，提示WBRT并不能改善合并脑转移黑色素瘤患者的预后。这一Ⅰ类证据，为目前临床实践中去除辅助WBRT提供了依据。
另一项研究评价了纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（ipilimumab，IPI）用于有症状的黑色素瘤脑转移患者的疗效和安全性。这项Ⅱ期研究中，入组患者（黑色素瘤脑转移数目≥1个、未行放疗）分为2个队列，队列A为无神经系统症状或不需要接受类固醇治疗的患者（101例），队列B为有神经系统症状的患者（18例），两个队列患者均接受NIVO＋IPI联合治疗（NIVO：1 mg/kg，IPI：3 mg/kg，Q3W，4个周期），之后接受NIVO（3 mg/kg，Q2W）直至疾病进展或不可耐受的毒性反应，主要终点为颅内临床获益率[CBR：完全缓解（CR）＋部分缓解（PR）＋疾病稳定（SD）≥6 个月的患者比例]。本次更新了队列A（中位随访时间20.6个月）的结果，CBR为58.4%，颅内外病灶的无进展生存（PFS）无显著性差异，这一研究结果和早期的澳洲ABC研究符合度良好。队列B（中位随访时间5.2个月）的颅内客观有效率（ORR）为16.7%，CBR为22.2%，OS期可达8.7个月。该研究显示在有/无症状的黑色素瘤脑转移患者中，NIVO＋IPI均显示了颅内抗肿瘤疗效，确认了全身治疗在颅内转移中的位置。
以上两项研究，似乎都支持脑转移病灶系统治疗＞局部治疗的结论。但临床实践中，虽然缺乏循证医学证据支持，立体定向放射外科（SRS）仍是寡病灶脑转移的一个主流选择，其对照射病灶的有效率可达90%以上。澳洲黑色素瘤中心MIA的一项回顾性研究显示，局部治疗（手术/SRS）＋系统治疗的OS优于单独应用系统治疗。因此，对于黑色素瘤脑转移患者，须在积极全身治疗的同时妥善选择局部治疗，而临床指南的建立仍需要大样本前瞻性证据的支持。
新辅助治疗展锋芒，靶向免疫之争再现端倪
高危黑色素瘤的辅助治疗近5年进展迅速，免疫或靶向辅助治疗均能使高危患者获益，但仍有部分患者无法从辅助治疗中获益，如何改善这部分患者生存依然是临床难题。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的OPACIN Ⅰb期新辅助治疗研究结果显示，纳武利尤单抗＋ipilimumab新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率高达80%，无复发生存（RFS）显著优于辅助治疗组，这使得新辅助治疗引起了大家的关注。由于新辅助治疗研究样本量较小，为了更好地整合数据，美国、澳洲的中心牵头成立了国际新辅助黑色素瘤协会（International Neoadjuvant Melanoma Consortium，INMC）。本次ASCO大会报告了INMC的汇总分析——黑色素瘤新辅助治疗的病理缓解率和生存结果。
该研究汇总了6项抗PD-1单抗或BRAF/MEK靶向治疗用于黑色素瘤新辅助治疗的研究结果，新辅助治疗方案包括纳武利尤单抗（单药或联合ipilimumab）、帕博利珠单抗或达拉菲尼（dabrafenib）＋曲美替尼（trametinib）。研究共纳入184例临床Ⅲ期黑色素瘤患者（133例免疫治疗，51例靶向治疗），41%的患者获得pCR（免疫治疗38%，靶向治疗47%），免疫治疗和靶向治疗后复发的患者人数分别为18例（14%）和26例（51%）。与靶向治疗相比，免疫治疗可以改善12个月RFS率（83%对65%，P＜0.001）。在获得pCR的患者中，7%出现复发，0/51（0%）为免疫治疗后复发，7/17（41%）为靶向治疗后复发；未获得pCR的患者中，34%出现复发，18/82（22%）为免疫治疗后复发，19/27（70%）为靶向治疗后复发。获得pCR的患者较未获得pCR者的12个月RFS率显著改善（95%对62%，P＜0.001）。从靶向治疗和免疫治疗的RFS对比中可以看到，即使是未达pCR的患者，新辅助免疫治疗也显著优于新辅助靶向治疗。这是否提示患者更能从新辅助免疫治疗中获益，以及机制如何，仍需要进一步研究探讨。
2018年ASCO、ESMO大会公布了大量免疫治疗的3~5年随访结果，本次报告了dabrafenib＋trametinib（D＋T）联合靶向治疗不可切除或转移性BRAF V600突变的黑色素瘤患者的5年随访数据。结果显示，4年和5年的PFS率（21%和19%）和OS率（37%和34%）相近，趋于稳定但仍有下降；对比KEYNOTE-001帕博利珠单抗单药治疗（初诊亚组）的5年PFS率（29%）和OS率（41%）仍有一定差异（人群基线不同，对比仅做参考）。且不同于免疫治疗停药后疗效持续，D＋T治疗后5年随访时仍生存的患者占34%，有31%的患者仍在接受该靶向治疗，停药后疗效可否持续及停药时机需要进一步探讨。随访结果显示，在基线LDH水平正常且转移器官数目＜3个的患者中，5年PFS率和OS率分别为31%和55%，显著优于其他人群。靶向治疗的获益人群选择及其与免疫治疗的用药顺序，仍是日后研究的难点重点。
特殊类型黑色素瘤再受关注，中国学者重担在肩
粘膜、脉络膜黑色素瘤的治疗选择，一直是黑色素瘤专家们关注的焦点。本次ASCO报告了转移性葡萄膜黑色素瘤患者总生存的相关因素以及卡博替尼对比化疗的随机研究。研究招募了46例基础状况不佳（96%合并肝转移，63%表现为LDH升高）的患者，由于两个治疗组的PFS和OS无显著差异，研究提前终止。虽为阴性结果，但基础研究发现，NRP1的高表达与不良预后相关，且进行了相应细胞系的NRP1抑制剂研究。该研究结果为这类患者的后续治疗提供了思路，但预后因子可否成为治疗靶点，我们仍需拭目以待。
粘膜黑色素瘤是黄种人黑色素瘤的第二大亚型（22.6%），在白种人黑色素瘤少见（仅1%），国际研究相对匮乏，而中国团队的研究结果则为治疗规范的制定、基础研究探索提供了最主要的支持。本次ASCO大会上，北京大学肿瘤医院郭军教授团队的一项卡铂＋紫杉醇联合贝伐珠单抗对比卡铂＋紫杉醇联合安慰剂治疗Ⅳ期粘膜黑色素瘤的随机对照Ⅱ期研究入选壁报讨论（poster discussion）。
研究入组初诊的粘膜黑色素瘤患者，按2:1随机分配至CPB组（紫杉醇＋卡铂＋贝伐珠单抗，76例）或CP组（紫杉醇＋卡铂，38例），结果显示，两组PFS期（4.9个月对3.2个月）和OS期（13.7个月对9.1个月）均有统计学差异，化疗联合贝伐珠单抗的疗效明显优于单纯化疗，提示抗血管生成药物的加入可显著改善化疗疗效。当被问到该研究目前的临床应用价值时，郭军教授表示，“该研究于5年前开展，在免疫靶向治疗时代的今日，虽已不是研究重点，但其提示了抗血管生成药物在粘膜黑色素瘤中的治疗价值。”2018年ASCO大会上郭军教授团队首次报道了特瑞普利单抗联合阿昔替尼（小分子抗血管生成药物）一线治疗晚期黑色素瘤的Ⅰb期临床研究结果，联合用药的ORR可达60.6%，远高于PD-1单抗的单药有效率（10%左右），且中位PFS显著延长（9.1个月），为粘膜黑色素瘤的治疗打开了新纪元。
总体来看，黑色素瘤免疫、靶向的治疗策略趋于优化，辅助、新辅助的生存结果为治疗时机的选择提供了更新的依据。中国研究者在此过程中针对肢端、粘膜等亚型进行的多项创新性研究也必将助力探索免疫、靶向的相关机制，对完善黑色素瘤的诊疗策略做出亚洲贡献。
王轩，主治医师，2009毕业于北京大学医学部临床医学8年制，获得博士学位，目前就职于北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科。参与多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金项目和国内多中心临床研究。ASCO、CSCO会员，JCO中文版杂志中青年编委、审稿专家。第一作者论文荣获2015年中国临床肿瘤学科基金优秀论文奖。2014年获得美国肿瘤学会国际奖学金支持，于美国密西根大学肿瘤中心学习。2015年作为访问学者于澳洲黑色素瘤中心研修学习。擅长黑色素瘤的靶向治疗及免疫治疗。
作者 | 王轩（北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科）
整理、编辑丨原芳 黄蕾蕾（中国医学论坛报）
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