HER2乳腺癌的靶向治疗，在中国又向前迈出了一大步：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗，最近获批用于早期患者手术前的新辅助治疗，拿下了在中国的第二个适应症。
这次获批的依据，“主要基于PEONY临床试验”，对双靶方案有些了解的读者可能就要挠头了：这试验是哪儿来的？之前在国外获批新辅助适应症的时候，不是使用的NeoSphere等一系列试验的数据吗？
看来这个问题得奇点来揭晓了。PEONY试验是由复旦大学附属肿瘤医院牵头开展，以中国患者为主的，它再次证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗，相比传统单靶+化疗在新辅助治疗上的优越性[1]！
而且啊，奇点还有幸采访到了主持试验的邵志敏教授和李俊杰教授。接下来，就和权威点评一起，走近中国医学界在乳腺癌治疗上的“好声音”吧。
这张照片，来自采访李俊杰教授的现场
“在100%之前，永远有提升空间”
虽然乳腺癌的五年生存率超过了90%，但这个生存，包含了不少的“与癌共舞”。拿HER2乳腺癌来说，如果只进行手术和辅助化疗，而不接受靶向治疗，那么10年内的复发风险仍然高达40%，手术后1-5年是最容易复发的时段[3]。
曲妥珠单抗（赫赛汀）在辅助治疗上的参战，让复发风险从40%降到了27%[4]，高峰期的风险更是减半，这说明曲妥珠单抗的价值，绝对不是把癌症复发的风险延后，而是有效打压了。但73%的疾病无复发生存率（DFS），当然不是终点。
曲妥珠单抗的单靶，升级到后来曲妥珠+帕妥珠单抗的HER2双靶，用法从术后辅助扩大到术前新辅助，就是要把那27%的风险，继续往下压。用邵志敏教授的话说，“只要DFS不是100%，提升空间就会有”。
单靶到双靶，也不是弹指一挥间的事儿
（图片来源：基因泰克）
在新辅助治疗上，虽说NeoSphere等三项II期试验，已经体现了双靶方案的初步价值，但PEONY试验的开展，却仍然很有必要，比如在验证疗效上，它就是第一项开展的III期试验，还是专注亚洲患者，尤其是中国患者的试验。
NeoSphere试验成功后，FDA依据这项II期试验的数据，加速审批通过了双靶方案的使用。但加速审批看的是替代终点数据，这些替代终点，也不是100%就能转化成患者长期生存的获益。
比如最近，某种靶向药II期试验中客观缓解率40%的疗效，完全不能在III期试验中转化成生存期获益，被迫退市。而由于依据II期初步疗效，走了加速审批流程上市，这药当时已经治疗了上万名患者[2]……
摔得这么惨的新药虽说很少见，但加速审批转化不成长远获益，也不是个例
（图片来源：哥伦比亚大学）
用PEONY这项III期试验来进一步证实II期试验的结论，还有另外一方面的考虑：此前的三项新辅助治疗试验，全部在欧美开展，缺少亚洲患者的数据。
就算不考虑一方水土养一方人导致的基因层面差异，中国乳腺癌患者的整体特征和欧美差异也不小，比如原发灶普遍较大，淋巴结阳性比例高[5]。这意味着新辅助治疗的价值，对中国患者可能会更大。
“NeoSphere试验采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，取得了非常好的结果，但试验并没有入组亚洲患者。”李俊杰教授说，“这套方案能否在亚太地区同样成为标准治疗呢？医生和患者都想知道，才有了更加严谨的PEONY试验。”
而且对双靶方案的使用，中国医生也绝不陌生。双靶方案辅助治疗的APHINITY试验中，就有近400名中国患者，其中99名是由复旦大学附属肿瘤医院入组的，做起新辅助试验来，想必也是轻车熟路。
地利人和都有了，再加上HER2双靶方案全面铺开的天时，齐活。铺垫了这么久，那么PEONY试验从设计到结论，到底有哪些可圈可点之处呢？
看试验结果，不能只看数字
用法都是新辅助，PEONY试验与NeoSphere试验可以说是大同小异，但这个异，却不只是数字上的区别。试验主要终点和结论那一行字，就值得好好分析一下。PEONY试验的主要终点，是总病理学完全缓解（tpCR）。
tpCR，是指在新辅助治疗和手术后，进行病理学检查时，乳腺和腋窝淋巴结查不到任何残留的浸润性癌灶（但包括乳腺存在原位癌的情况），与NeoSphere试验的病理学完全缓解（pCR）相比，多出了淋巴结完全缓解的要求。
tpCR不等于癌细胞真的就一个不剩，这个难度还是有点大
（图片来源：Lancet Oncology）
范围更大，对新辅助治疗的要求就更高。在PEONY试验里，双靶方案+多西他赛新辅助治疗，达到的tpCR率为39.3%。只看数字，似乎比NeoSphere试验的pCR率稍稍低了一些（45.8%），但这可不是双靶+化疗的效果弱了。
因为除了治疗范围大，新辅助治疗的基础难度，在PEONY试验里也更大。试验入组的329名患者中，原发肿瘤分期在T3-4，也就是癌灶大于5厘米的患者，以及淋巴结阳性的患者，都比过往的试验要多，但双靶+化疗照样交出了漂亮的答卷。
“PEONY试验不仅严谨，入组患者的情况也更有代表性，对亚洲患者的治疗有很好的示范效果。”李俊杰教授说，“而且在PEONY试验中，只用4个周期的新辅助治疗就得到了不错的疗效。随着治疗周期的增加，tpCR率还可以提得更高。”
试验中与双靶+化疗进行对比的，是在NeoSphere试验中疗效相对第二好的曲妥珠单抗+化疗，这种单靶+化疗方案的tpCR率是21.8%，被双靶+化疗足足拉开了17.5%的差距。
这个差距，基本可以塞进去一种新方案……
（图片来源：罗氏）
而与NeoSphere试验不同的是，PEONY试验“把双靶贯彻到底”，在术后辅助治疗阶段也使用了双靶配合化疗，这是双靶走入临床后的头一回。因此，除了提供DFS、OS等次要终点数据外，长期随访还能解答双靶治疗的许多未知问题。
当然，一种疗法的使用既要看疗效，也要看安全性。从整体的3级以上治疗相关不良事件（AEs）发生率来看，双靶+化疗组是48.6%，稍稍高于单靶+化疗的41.8%，最常见的3级以上AEs是中性粒细胞减少，但整体都在可控范围内。
而在近年来备受关注的乳腺癌治疗心脏毒性问题上，PEONY试验结果也让人满意，新辅助治疗期间，没有任何一名患者，出现心衰和明显的左心室射血分数下降（与基线水平相比下降10-50%）。
“可以大胆地说，PEONY试验证明，双靶新辅助治疗对中国患者的疗效和安全性都是非常好的。”李俊杰教授说。这项试验的成功，可以说是给双靶+化疗来了一次淬火。百尺竿头更进一步，双靶方案接下来又会怎么走呢？
突破瓶颈，路在何方？
在采访两位专家时，HER2乳腺癌和双靶方案的未来，也是讨论的主要话题之一，让奇点长了不少见识。比如两位专家不约而同地强调，对双靶+化疗在新辅助治疗中的获益评价，并不能只看实现了pCR和tpCR的患者。
实现pCR甚至tpCR当然是好事，但从过往数据和临床实践来看，单靶+化疗对HER2乳腺癌患者进行新辅助治疗时，即使不能达到pCR，仍存在一部分肿瘤残余负荷的患者（Residual Cancer Burden，RCB），也可以从治疗中获益[6]。
这种仍有残余癌灶的获益，在HER2乳腺癌上的价值比其他亚型会更明显
（图片来源：MSKCC）
从历史数据来看，残留癌灶比较小，被定为RCB-I的HER2乳腺癌患者，5年和10年的DFS率同样分别达到了81%和77%，虽然比不上pCR患者的95%，但长期预后也比较明显的提升了[7]。
双靶+化疗的使用时间还不长，没有类似的长期随访数据，不过中短期疗效数据的提升，应该也能转化成这样的长期获益。这就意味着，从新辅助治疗中获益的患者，并不止pCR的那一部分群体。
获益群体的广泛，正是双靶+化疗被各类指南重点推荐的原因。而PEONY试验的后续随访数据，应该能把双靶+化疗的地位进一步提升，甚至达到辅助治疗在指南中的1类推荐地位。
“双靶联合化疗，已经确立了在HER2新辅助治疗中的地位，这是一个最优的方案。”，邵志敏教授说，“这种治疗是我们一定要推荐的”。此前提到的PEONY试验的新辅助+辅助全程双靶，也可能会使未达pCR患者的获益进一步提高。
邵志敏教授讲了很多HER2乳腺癌治疗的进化史
当然，以HER2靶向治疗现在热火的发展状况，没实现pCR的患者，可能还有其他的治疗选择，比如抗体偶联药物（ADC）。大名鼎鼎，基于曲妥珠单抗开发出的T-DM1，已经在临床试验中，体现了对曲妥珠单抗单药治疗的疗效优势。
与此同时，这种患者获益有差别的现状，自然而然引出了新的发展方向：怎么在新辅助治疗前，找出最适合双靶+化疗方案的患者？单看HER2表达显然还不够，可能要寄希望于新的生化标记物。
而HER2本身的奥秘，也还没有彻底揭开，比如最近被揭示的免疫调节作用。进一步的解谜，才能让药物研发继续往前走，在新辅助治疗上继续突破疗效的瓶颈。这种继续进步，需要科学家和医生的努力，也需要患者的参与。
比如上面这张图提到的HER2-CAR-T，挺有才的
（图片来源：NEJM）
“在我们开展试验时，发现国内患者对双靶方案的了解程度和期待值，比想象的还高，这也让我们对双靶新辅助治疗的推广前景非常看好。”李俊杰教授说。
最终的胜利和医学史上的传奇故事，就是需要这样的成功，一点一点积累的。慢慢打垮HER2乳腺癌，这个曾经不可一世的大敌，将来一定会是一个精彩的故事，不是吗？
参考资料：
1.Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Abstract P6-17-17: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY)[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): P6-17-17.
2.Tap W D, Wagner A J, Papai Z, et al. ANNOUNCE: A randomized, placebo (PBO)-controlled, double-blind, phase (Ph) III trial of doxorubicin (dox) + olaratumab versus dox + PBO in patients (pts) with advanced soft tissue sarcomas (STS)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(18_suppl): LBA3.
3.Strasser-Weippl K, Horick N, Smith I E, et al. Long-term hazard of recurrence in HER2+ breast cancer patients untreated with anti-HER2 therapy[J]. Breast Cancer Research, 2015, 17(1): 56.
4.Perez E A, Romond E H, Suman V J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(33): 3744.
5.Chen C, Sun S, Yuan J P, et al. Characteristics of breast cancer in Central China, literature review and comparison with USA[J]. The Breast, 2016, 30: 208-213.
6.Symmans W F, Peintinger F, Hatzis C, et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(28): 4414-4422.
7.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.
头图来源：基因泰克
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