徐兵河教授：吡咯替尼改善HER2阳性转移性乳腺癌患者预后！| 乳腺癌资讯

乳腺癌一周资讯第25期，PI3K抑制剂Taselisib、EGFR/HER2双重抑制剂吡咯替尼，新药迭出改善乳腺癌患者预后！

本期提要

1. 避免乳腺癌淋巴水肿，或应慎用钙通道阻滞剂；

2. 吡咯替尼双管齐下，HER2阳性乳腺癌疗效显著；

3. PI3K抑制剂Taselisib，HR阳性乳腺癌结果可期。

一

避免乳腺癌淋巴水肿，

或应慎用钙通道阻滞剂

手臂的淋巴水肿（lymphedema）是乳腺癌治疗的主要并发症之一，大约有41%的患者可能会出现这一不可逆的症状，还可能进展为淋巴管炎、蜂窝织炎等疾病有关，因此这一并发症的预防就显得尤其重要。淋巴水肿可能与肥胖、手术、放疗等有关，而最近的一项研究则认为减少钙通道阻滞剂的使用或许能够减少淋巴水肿的产生。研究发表于《Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention》。

图 1 研究发表于Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention

这项来自美国的研究纳入了2007-2015年期间接受降压药物治疗的717名患有淋巴水肿的乳腺癌女性数据，开展了一项巢式病例对照研究，每名患者根据年龄、降压药种类、利尿药种类、Charlson并发症指数等匹配了5名相应的对照组，共计匹配了1681名对照。

图1 研究的匹配过程

 

结果发现，在患有淋巴水肿的乳腺癌患者中，接受乳房切除术（7.8％ vs 4.8％; p=0.0039）、放射治疗（27.1％ vs 21.7％; p=0.0046）、紫杉醇化疗（11.7％ vs 7.4％; p=0.0007）、蒽环类为基础的化疗（6.0％ vs 3.6％; p=0.0073）、钙通道阻滞剂的使用（28.3％ vs 23.3％; p=0.0087）和Charlson并发症指数大于4分（19.8％ vs 12.7％; p <>

 

研究指出，钙通道阻滞剂的使用会使乳腺癌患者淋巴水肿的风险上升32%（OR1.320, 95%CI 1.003-1.737）。不过，在二氢吡啶类与非二氢吡啶类两种钙通道阻滞剂之间并没有发现显著的差异（1.102, 0.538-2.085）。

研究指出，从病理生理基础的角度来看，L型钙通道的激活是淋巴管收缩，淋巴流动驱动力下降的主要原因，靶向并阻断L型钙通道的钙通道阻滞剂可能会影响淋巴液的转运并引起淋巴水肿。这一研究则从临床的角度为两者之间的联系提供了证据，指出乳腺癌患者应该谨慎使用钙通道阻滞剂。

 

研究认为，这一研究的结果很容易就能成为临床实践中的一部分，为乳腺癌患者选择合适的降压药可能就能避免很多不必要的淋巴水肿形成。同时，这一研究也提示可能用很多其他改变钙离子水平或肌肉收缩相关的药物也可能与淋巴水肿有关。

 

二

吡咯替尼双管齐下，

HER2阳性乳腺癌疗效显著

吡咯替尼是一种不可逆的泛ErbB抑制剂，在1期试验中就对HER2阳性转移性乳腺癌显示出了一定的抗肿瘤活性，最近国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的一项II期研究进一步比较了吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，结果显示患者的总体缓解率和无进展生存率均有明显改善。研究发表于《Journal of Clinical Oncology》。

 

图 3 研究共纳入了128名患者

 

这项来自中国的2期临床试验中，纳入了128名之前以及接受过紫杉醇、蒽环类化疗和/或曲妥珠单抗治疗的HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者，其中65人接受了吡咯替尼联合卡培他滨治疗，63人接受了拉帕替尼联合卡培他滨治疗。

 图 4 吡咯替尼组的无进展生存明显改善

 

结果显示：

• 吡咯替尼组的总缓解率为78.5%（95%CI 68.5%-88.5%），拉帕替尼组57.1％（44.9%-69.4%），两组之间的差异为21.3%（4.0%-38.7%; p=0.01）。
  

• 吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月（13.9个月-未达到终点），拉帕替尼组为7.0个月（5.6-9.8个月），吡咯替尼组的死亡风险降低了64%（aOR 0.36; 95％CI 0.23-0.58; P<>

 

不论在进入试验前是否接受过抗HER2治疗，吡咯替尼组患者的总反应率和无进展生存期均较拉帕替尼组明显改善。在没有接受过抗HER2治疗的患者中风险下降63%（HR 0.37, 0.19-0.70; p=0.0013）；在先前接受过HER2治疗的患者中风险同样会下降63% （0.37, 0.19-0.74; p=0.0031）。

 

图 5 亚组分析显示各类患者均能从中获益

 

在安全性方面，最常见的3-4级不良事件是手足综合征，吡咯替尼组中发生率为24.6％，拉帕替尼组中发生率为20.6％；其次则为腹泻，两组中的发生率分别为15.4％和4.8％；同时中性粒细胞减少发生的比例则分别为 9.2％和3.2％。

 

这一研究显示，对于曾经接受过紫杉醇、蒽环类化疗和/或曲妥珠单抗治疗的HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者，吡咯替尼能够改善其治疗反应以及无进展生存，且毒性反应可以接受。目前一项3期临床试验正在进行之中以进一步验证这一结果。此外，由于这一研究在中国人群中开展，因此可能对于我们有更为独特的意义。

 

三

PI3K抑制剂Taselisib，

HR阳性乳腺癌结果可期

内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一，但内分泌治疗也会出现抵抗。此时，联合PI3K-mTOR抑制剂的治疗方案则能够改善这一情况，最近的一项1b期临床试验就显示PIK3CA抑制剂Taselisib联合他莫昔芬治疗在内分泌抵抗患者中具有抗肿瘤活性。研究发表在《Clinical Cancer Ressarch》。

 

POSEIDON研究中共纳入了30名ER阳性的转移性乳腺癌患者，在内分泌治疗失败之后，联合他莫昔芬治疗的同时，逐渐增加Taselisib的剂量，评估了用药期间患者的不良反应、耐受性以及肿瘤对于治疗的反应，其中有25名患者的肿瘤的大小可以测量。

图 6 部分患者获得了部分缓解

 

结果显示，在治疗期间最常见的不良反应包括腹泻（43％）、黏膜炎症（33％）和血糖升高（27％），但没有观察剂量相关的毒性反应。

在25例病灶大小可以测量的患者中有6名患者出现了客观缓解（24%）。疾病的中位进展时间为3.7个月，30名参与研究的患者中有12名患者（40%）的疾病控制超过6个月。研究认为，Taselisib联合他莫昔芬的用药方案对于已经出现了内分泌治疗抵抗的患者具有抗肿瘤的活性，值得进一步研究。

图 7 12名患者的疾病控制超过6个月

 

研究还测定了患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）并通过下一代测序检测了相应的突变，发现了部分患者的KRAS、ERBB2突变以及早期治疗反应。同时，这一阶段的研究还确定了2期临床试验的用药剂量为每日20mg的他莫昔芬联合4mg的Taselisib。

 

研究指出，下一步的2型临床试验正在招募之中，计划纳入280名乳腺癌患者，比较Taselisib/安慰剂联合他莫昔芬治疗的效果，其中还将包括110名乳腺小叶癌的患者。此外，研究还希望能够通过下一阶段的试验筛选出最能从内分泌联合PIK3CA抑制剂治疗中获益的患者，确定相应的的生物标志物，从而为临床实践提供切实的指导。

 

参考文献

[1] Stolarz AJ, Lakkad M, Klimberg VS, et al. Calciumchannel blocker and risk of lymphedema among breast cancer patients: nestedcase control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Aug 9. pii:cebp.0448.2019. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0448.

[2] Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib orLapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast CancerWith Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase IIStudy. J Clin Oncol. 2019 Aug 20:JCO1900108. doi:10.1200/JCO.19.00108.

[3] Baird RD, van RossumAG, Oliveira M, et al. POSEIDON phase 1b results: safety, efficacyand ctDNA response of taselisib combined with tamoxifen in hormone receptorpositive metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2019 Aug 22. pii: clincanres.0508.2019. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0508.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：鲸鱼