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2019CSCO第壹现场 | 关注窄治疗指数化疗药物,择优选择确保患者临床获益

在临床实践中,如何将药物用好是永恒的话题,在9月20日2019CSCO年会上召开的经典化疗药物专场上,会议方邀请到了乳腺癌领域的多位知名专家坐阵现场,对抗肿瘤窄治疗指数药物的应用及化疗在当今乳腺癌治疗中的升降阶治疗两大话题进行了深入剖析。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授莅临会场担任大会主席,同时复旦大学附属肿瘤医院的吴炅教授、江苏省人民医院的殷咏梅教授与福建省肿瘤医院的刘健教授共同担任现场主持。除主会场外,会议还通过网络连线方式与福建省肿瘤医院、香港大学深圳医院以及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院进行了隔空对话,与坚守在一线的医务工作者们共享CSCO的学术盛宴。

徐兵河教授

吴炅教授

殷咏梅教授

刘健教授

窄治疗指数药物的临床应用

用药如用刑,窄治疗指数药物的合理使用需多方共同关注


上海交通大学第六人民医院陈志东教授介绍,窄治疗指数药物是指用药剂量或血药浓度发生小的差异时,可能导致严重治疗失败和(或)严重药物不良反应(威胁生命或持续、严重伤残)的药物。这类药物的最小中毒剂量与最小有效浓度相隔较近,即治疗窗狭窄。抗肿瘤药物多数属窄治疗指数药物,如多西他赛。

研究表明,窄治疗指数药物的用药安全性和制药企业的药品质量之间的关系更加密切。陈教授指出,与原研药相比,仿制的窄治疗指数药物不良事件发生率更高,疗效不等或更差,如治疗不达标,根本原因在于,窄治疗指数药物制作工艺要求更高,仿制药企与原研药企差异明显。因此,在临床中,选用药物的首要原则是“择优选药”,优先选择安全、合理、经济的药物。另外,我国也需要加强对窄治疗指数药物的关注,并加强对这类药物的治疗监管,同时开展与窄治疗指数药物相关基因等的研究,为临床提供更多的指导。

经过临床充分验证的抗肿瘤窄治疗指数药物,应是临床用药质量的保证


复旦大学附属肿瘤医院张剑教授以多西他赛为例,对窄治疗指数药物原研药与仿制药临床对照文献进行了解读。他指出,尽管目前已进入了精准治疗时代,化疗仍是乳腺癌治疗的基石,其中基于多西他赛的化疗方案被广泛应用于早晚各期患者的治疗。而多西他赛也是窄治疗指数药物的代表之一(半数致死浓度为30 mg/kg,半数有效浓度为18 mg/kg)。从制作工艺分析,多西他赛属于特殊微胶束剂型,这可增加药物的递送及胶束体系的稳定性,也对精确控制游离状态的多西他赛浓度提出了极高的要求。临床研究显示,与原研多西他赛相比,仿制药由4级中性粒细胞减少引起的发热率、停药率均增加,因而对疗效产生负面影响。此外,部分仿制药还会引起皮肤毒性、转氨酶异常发生率等的显著增加。

因此,鉴于窄治疗指数药物在临床使用时不良反应及效果会有显著区别,不建议在未得到临床充分验证的情况下,进行大量的替换。如果未得到临床充分验证的窄治疗指数药物出现疗效不足或不良反应严重时,将影响患者生命质量,耗费更多的医疗资源,对药物的卫生经济学产生负面的影响。而经过临床充分验证的抗肿瘤窄治疗指数药物,应是临床用药质量的保证。

专家讨论

随后,在刘健教授和吴炅教授的主持下,陈志东教授、王涛教授、陈益定教授及三个连线医院的专家对窄治疗指数药物的应用进行了讨论。专家认为,对于我国的临床医生来说,窄治疗指数药物对于我国临床医生来说是一个较新的概念,实际上,抗肿瘤药物大多数均属于这一类。临床医生在制定化疗方案时就像“走钢丝”,把握平衡是关键,即在取得最大疗效的同时,追求最小的毒性。在当前仿制药越来越多的当下,窄治疗指数药物的仿制药与原研药在疗效与安全性方面的差异需要得到更多的关注。

乳腺癌的化疗选择

早期乳腺癌化疗升降阶治疗理念的演变


解放军总医院第五医学中心王涛教授介绍,随着治疗手段的不断丰富,在乳腺癌的治疗中提倡进行“加减法”,即内分泌治疗和抗HER-2治疗做“加法”,化疗和手术治疗做“减法”。那对于系统治疗,如何进行“加减法”呢?主要包括以下几个方面。

第一,对于Luminal型,以降为主,多基因检测帮助化疗降阶,蒽环类药物有选择取舍。USO 9735研究显示,TC方案较AC方案可显著改善DFS和OS。而ABC研究结果则提示,临床上应根据个体化来选择乳腺癌患者的辅助化疗药物,针对淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的患者应选择以蒽环类、紫杉类为基础的治疗方案;而针对中低危、I/II期、淋巴结阴性的ER阳性乳腺癌患者,可考虑在辅助化疗中采用“减法”策略,适当去蒽环。

第二,对于HER-2阳性型,按需升降。相对低危的患者化疗考虑降阶。一项研究显示,4周期多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗可作为HER-2扩增低风险早期乳腺癌患者的辅助治疗方案,无论其TOP2A状态如何,患者2年的DFS达97.8%,2年OS高达99.2%。APT研究提示,紫杉醇联合曲妥珠单抗适用于淋巴结阴性、HER-2阳性、耐受性较差的早期乳腺癌患者。

第三,对于三阴性乳腺癌,必要时升。密集方案的“加法”策略适用人群有限,即使需要“强”化疗的三阴性人群,密集“加法”并非最优策略,CREAT-X、CBCSG010等研究,多西他赛为基础方案和卡培他滨联合能达到疗效和安全性、耐受性的最佳平衡。在降阶方面,去蒽环的探索比较成熟,4/6TC、TCbH/TC4H等方案为个体化治疗带来更多选择,同时被CSCO和NCCN指南优选推荐。

第四,新辅助后根据疗效的升降相对更加准确。

HER2阳性乳腺癌靶向治疗中化疗搭档的选择


浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授介绍,临床前研究显示,曲妥珠单抗和多西他赛等化疗药物联用具有协同作用,可增强体内抗肿瘤作用。在靶向治疗联合化疗方面,多西他赛相关的研究最多,无论单靶还是双靶。

众多Ⅲ期临床研究显示,无论在新辅助、辅助还是晚期HER2阳性乳腺癌,抗HER2+靶向治疗联合以多西他赛为代表的紫杉类药物可提高疗效,改善患者生存。M77001研究显示,多西他赛联合曲妥珠单抗一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者可显著延长PFS及OS,奠定了这一方案的晚期一线标准治疗地位。

HER-2阳性乳腺癌步入双靶治疗时代,化疗药物以单药为主。CLEOPATRA研究显示HER-2阳性转移性乳腺癌一线使用多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗进行治疗,第8年的OS率仍维持有37%,是目前此类患者的标准治疗模式,PUFFIN研究则在中国人群中证实了这一点。而早在2012年,NeoSphere研究及我国的PEONY研究即奠定了双靶治疗+多西他赛在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的一线标准地位。

那靶向时代,化疗是否可以免除?蒽环类药物与靶向药物联用可能增加心脏毒性,可考虑免除,而尚未有足够证据显示可减去紫杉类药物的应用。多西他赛三周方案兼具灵活性与便利性,可作为一线首选。CSCO及NCCN指南均推荐抗HER2靶向药物和化疗,特别是紫杉类药物联合使用。总的来说,多西他赛的配伍研究最多,且被各大指南广泛纳入为优选推荐,是靶向治疗的合适搭档。

专家讨论

王晓稼教授:目前的临床研究提示,无论是三阴性、Luminal型还是HER-2阳性,都无法去“紫杉”。特别是对于HER-2异质性的患者,临床在强化靶向治疗时,化疗不能“弱”,这一点非常明确。


廖宁教授:在不断有新的靶向药物用于临床的当下,以多西也赛为代表的紫杉类药物仍是乳腺癌治疗的基石,从当前的临床治疗标准及多项临床研究的设计,多西他赛的联合方案仍是临床治疗的重要组成。

讨论嘉宾

欧阳取长教授

陈德滇教授

王成教授

刘健教授在总结中指出,临床治疗中,我们在追求最大疗效的同时,对于药物毒性的管理需要加强,在越来越多的仿制药进入临床的当下,临床医生需要看到其与原研药之间的差距,只有发现这种差距,才能促使仿制药不断提升自身品质,增加患者获益。而对于化疗在乳腺癌中的应用,应当是在“减法中去寻找加法”,如新辅助治疗未达到pCR的患者,可采用加法进行强化治疗。而在药物选择方面,安全性非常重要,蒽环类药物与靶向药物联用可能增加心脏毒性,抗HER-2治疗与化疗联合的合适搭档应是以多西他赛为代表的紫杉类药物。

编辑整理丨中国医学论坛报  寒林

SACN.DOC.19.09.11336q    有效期至2020年12月

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