西德研究：4周期表阿霉素联合环磷酰胺 多西他赛对比6周期多西他赛联合环磷酰胺在HER2阴性早期乳腺癌...

Ulrike Nitz, Oleg Gluz, Michael Clemens, Wolfram Malter, Toralf Reimer, Benno Nuding, Bahriye Aktas, Andrea Stefek, Anke Pollmanns, Fatemeh Lorenz-Salehi, Christoph Uleer, Petra Krabisch, Sherko Kuemmel, Cornelia Liedtke, Steven Shak, Rachel Wuerstlein, Matthias Christgen, Ronald E. Kates, Hans H. Kreipe, Nadia Harbeck on behalf of the West German Study Group PlanB Investigators

执行主编：袁芃  中国科学院肿瘤医院

翻译：王红  吉林大学第一医院 

审校：赵韬  东南大学医学院附属江阴医院  

点评

PlanB 研究最终结果发表，HER2 阴性早期乳腺癌蒽环地位再受挑战

点评专家：张灵小 西安交通大学第一附属医院 

蒽环类药物作为乳腺癌的经典化疗药物之一，在乳腺癌治疗中一直处于基石地位。90 年代随着紫杉类药物的问世，乳腺癌患者的生存得到了进一步提高。EBCTCG 荟萃分析证实：紫杉类与蒽环类联用降低了乳腺癌的死亡率；但同时也指出蒽环类的使用增加了心脏相关死亡率^[1]。蒽环类药物的心脏毒性，以及继发白血病、淋巴瘤等问题，使得临床医生选择蒽环类药物也是颇多顾虑，尤其是对一些高龄、具有基础心脏疾患的患者。人们开始思考，能否用紫杉类药物去取代蒽环类药物？2019 年 2 月 JCO 上发表了 Plan B 研究最终结果，可以给我们一些提示。

WSG PlanB研究是2009年发起的一项前瞻、随机、多中心Ⅲ期临床研究，研究的设计初衷旨在评估对于HER2阴性、LN 阳性或者高危 LN 阴性的早期乳腺癌患者，6 周期 TC 方案是否非劣效于标准的 4 周期 AC 序贯 4 周期 T 方案。在入组 264 例患者之后，研究进行了方案修改，加入病理 / 免疫组化和基因检测、RS 评分（复发评分）对患者进行选择，对于激素受体阳性、pN0-1 并且 RS 评分≤ 11 的患者，免除化疗只进行内分泌治疗，最终 ITT 人群 2,449 例。中位随访时间 60 个月，EC-T 与 TC 两组的 DFS、OS 未见明显差异（DFS，89.6%[95% CI，87.9%-91.5%] v 89.9%[95% CI，88.1%-91.8%]；OS，94.5%[95% CI，93.1%-95.9%] v 94.7% [95% CI，93.3%-96.1%]），达到了预设的非劣效研究终点。对于 HR 阳性患者，无论是 RS 评分≤ 25 亚组还是 RS 评分＞ 25 亚组，TC 方案与 EC-T 方案两组的 DFS 均未见差别。OS 两组之间也未见明显差别。从不良事件来说，TC 组出现 5 例治疗相关死亡，而 EC-T 组仅有 1 例（P=0.03），但EC-T 组中有更易发生严重不良事件的趋势。

目前，关于去蒽环的临床试验还有 USOR 9735 研究、ABC 研究。USOR 9735 研究采用优效性设计比较了 4 周期AC 和 TC 的疗效，中位随访 7 年，AC 和 TC 组 DFS 分别为 75% 和 81%（P=0.033），OS 分别为 82% 和 87%（P=0.032）^[2]。值得注意的是，这项研究入组的患者一半以上是淋巴结阳性患者，而对于对这类患者，4 周期 AC 并不是临床最常规选择的方案，所以研究将 AC 设为对照组并不合适。其次，ER/PR 阴性的乳腺癌患者 AC 组比 TC 组多 4%，所以两组患者的基线特征并不均衡对等。并且当时尚未对乳腺癌进行分子分型，因此这一试验结果尚不足以作为所有分型下乳腺癌患者辅助化疗去蒽环的证据。

ABC^[3]研究是 USOR 06-090、NSABP B-46 和 NSABP B-49 三项临床研究的联合分析。一组是含蒽环、紫杉的方案，包括 TAC、AC 序贯每周紫杉，密集型 AC 序贯紫杉；另一组是 TC。共入组 4,242 例患者，首要终点是 iDFS。3.3 年随访结果显示，iDFS 蒽环紫杉组为 90.7%，TC 组为 88.2%，绝对值高 2.5%，HR=1.23，高于预设的 1.18。因此 ABC研究的结论认为两种方案并不等效，蒽环为基础的方案相比 6 周期 TC 方案提升了 iDFS，在临床风险较高的患者中获益增加。探索性分析显示只有在淋巴结阴性、ER 或 PR 阳性亚组中 TC 才更有优势一些。

ABC 研究和 Plan B 研究有不同结论，主要可能是入组人群特征不同，ABC 组 HR 阴性患者更多，淋巴结阳性患者更多，中高组织学分级的患者更多。WSG PlanB 研究临床入组人群相对风险较低，而且绝大多数为 HR 阳性。ABC 研究入组人群的整体风险度高于 PlanB 研究。

PlanB 研究的最终结果显示：在 HER2 阴性早期乳腺癌患者中，6 周期的 TC 方案是有效的化疗方案选择。基于来自不同研究的结果，未来对所有有关 TC 和 A-T 方案相关的研究进行汇总分析，可能帮助我们确定 6 周期 TC方案适合的人群。

摘要

目的 德研究小组 PlanB 临床试验用于评价 6 周期多西他 赛 联 合 环 磷 酰 胺（docetaxcel and cyclopho-sphamide, TC）作为人表皮生长因子受体 2 阴性早期乳腺癌（early breast cancer, EBC）常规治疗中无蒽环素辅助化疗方案标准的可行性。

材料与方法 纳入标准：pT1-pT4c，pN+ 或 pN0/ 高危的 EBC 患者。pN0/ 高危指含有≥ 1 项以下因素：肿瘤＞ 5 cm，组织学分级为 2-3 级，尿激酶型纤溶酶原激活剂 / 纤溶酶原激活物抑制剂 -1 高表达，激素受体阴性（hormone receptor, HR-），年龄＜ 35 岁。修改方案后，纳入所有 HR+、复发评分（recurrence score, RS）测试≤ 11 分且未化疗的 pN0-1的患者。患者被随机分配至 4 周期表阿霉素 90 mg/m²+环磷酰胺 600 mg/m²序 贯 4 周期多西他赛 100 mg/m²（epirubicin (E)₉₀ /cyclophoshamide (C)₆₀₀followed by of docetaxel (T)₁₀₀，EC-T）组或者 6 周期多西他赛 100 mg/m²+环磷酰胺 600 mg/m²（T7₇₅C₆₀₀，TC）组，每 3 周给药 1 次。主要研究终点为无病生存期（disease-free survival, DFS），次要研究终点为总生存期（overall survival, OS）及安全性。方案预设非劣效性边界为纳入患者数的 4.4%，统计学界值为 P=0.05。

结果 共纳入 3,198 例患者，其中 348 例（RS 评分≤ 11 分）未化疗，401 例未随机分组。意向治疗人群 2,449 例（EC-T组 1,227 例 v TC 组 1,222 例：绝经后，62.2% v 60.8%，pN0，58.2% v 59.5%，pT1，57.6% v 52.3%，HR+，81.4%v 82.2%，HR+ 患者中 RS 评分＞ 25，26.2% v 27.5%）。安全人群中（EC-T 组 1,167 例 v TC 组 1,178 例），87.5% v93.0% 完成治疗。中位随访时间 60 个月，5 年治疗转归EC-T 与 TC 比 较 两 组 类 似（DFS，89.6% [95% 置信区间 [confifi dence interval, CI]，87.9%-91.5%] v 89.9% [95%CI，88.1%-91.8%]；OS，94.5% [95% CI，93.1%-95.9%] v 94.7%[95% CI，93.3%-96.1%]）。DFS 差异在预设的非劣效性边界内。治疗相关性死亡 TC 组 5 例，EC-T 组 1 例，尽管后者具有不良反应更严重的趋势。相互作用分析显示，以下因素不能预测疗效：三阴性乳腺癌，管腔 A/B 型，pN，年龄和 RS 评分。

结论 西德研究组 PlanB 试验中，TC 与 EC-T 两组的 5 年预后同样地都非常好。对于人表皮生长因子受体 2 阴性、pN0/ 基因组高危 EBC 或 pN1/ 基因组中 - 高危 EBC，6周期 TC 辅助化疗是一个安全而有效的选择方案。

J Clin Oncol 37:799-808 © 2019 by American Soviety of Clinical Oncology