近年来，越来越多的研究将肠道菌群及其代谢产物与人类健康和疾病联系起来，主要涉及心血管系统、免疫系统、神经系统以及代谢系统。人类作为与细菌共生的超级生物体，在其体内定值了超过3.8×1013的微生物，编码着900万个基因，其总基因组大小约为人类基因组的450倍。肠道菌群种类众多，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变性菌门组成，其中以厚壁菌门和拟杆菌门的丰度最高，占据了整个肠道菌群的80％～90％。高血压是一种复杂的多因素疾病，受基因和环境因素的共同影响。肠道菌群及其代谢产物在高血压的发病过程中发挥了重要作用。
1 肠道菌群与高血压发生机制
1.1高盐摄入抑制肠道菌群乳杆菌，导致血压升高
越来越多的证据表明，高盐饮食（HSD）可以通过诱导T细胞分化成CD4 TH17细胞来促进自身免疫以及高血压的发生。一项由Nicola Wilc团队发表在Nature的实验结果显示HSD诱导TH17细胞的过程依赖于肠道菌群的作用。在肠道内色氨酸经L.murinus（从小鼠粪便中分离出的一个乳酸菌菌株）代谢生成吲哚乳酸（indole lactic acid，ILA），ILA可以抑制T细胞分化成TH17。在小鼠体内，HSD对肠道菌群产生影响，特别是乳杆菌属受到明显抑制，进而导致ILA生成减少。Nicola Wilck推测HSD导致L.murinus与ILA产生减少是造成TH17细胞应答增加和盐敏感的原因。这个推测在该项实验中得到了证实，在体外ILA抑制了TH17细胞的极化，在体内补充L.murinus同样抑制了HSD诱导TH17的分化并且改善了盐敏感性高血压。Nicola Wilc等在人类研究中也初步验证了这一结果，该团队对摄入高盐的健康男性志愿者进行监测（总盐摄入量为每天13.8±2.6克氯化钠），HSD14天后肠道乳酸杆菌的存活率出现显著降低，TH17细胞数量明显增加，并且出现血压的升高。Nicola Wilck的研究结果从肠道菌群角度解释了高盐导致血压升高的机制，并提出将乳酸杆菌作为高盐诱导的TH17细胞的“天然抑制剂”逆转治疗盐敏感性高血压的思路。
1.2肠道菌群控制血压的“两架马车”
短链脂肪酸(SCFAs)在人体内有两个受体，既嗅觉受体78(Olfr78)和G蛋白偶联受体41(Gpr41)，他们共同参与血压调控过程，被称作肠道菌群调节血压的“两架马车”。Olfr78受体最先由Pluznick教授发现存在于肾脏中，随后被发现还表达于阻力血管。研究发现机体本身对Olfr78的调节作用非常小，而肠道菌群才是激活Olfr78的唯一有效来源。当机体摄入膳食纤维后，肠道菌群分解代谢纤维转化为SCFAs，并将99％的SCFAs释放到血液中。Olfr78受体只能与醋酸盐和丙酸盐结合，之后激活的Olfr78受体作用于入球小动脉促进肾素的释放，产生缩血管效应，最终使得血压升高。Pluznick教授团队随后还发现了另一种G蛋白偶联受体Gpr41，Gpr41主要表达于肾脏和大血管的平滑肌细胞中。同样Gpr41也可以对醋酸盐和丙酸盐产生应答，但它能降低血压而不是升高血压。研究发现低浓度的醋酸盐和丙酸盐可以激活Gpr41，而Olfr78只在较高浓度时才被激活，并且Gpr41产生的降压幅度更大。其总调控过程为：机体摄入膳食纤维经肠道菌群酵解后，将SCFAs信号释放入血液循环激活降低血压的Gpr41，随着血压的降低以及血液内SCFAs浓度的增高触发Olfr78产生效应刺激肾素收缩血管来防止血压下降。
1.3肠道菌群失调诱发OSA血压升高
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的个体罹患系统性高血压的风险增加。一项大鼠模型实验验证了肠道菌群失调诱导OSA发生高血压的假说。Durgan DJ等通过在大鼠睡眠周期中给予气管球囊充气来模拟OSA（每次通气10s，每小时60次）。研究发现正常饮食组大鼠OSA对血压无影响，而高脂饮食组的OSA模型大鼠第7天和14天血压分别升高24和29mmHg。同时高脂饮食组的OSA大鼠肠道微生物群也发生了显著改变，尤其是产生丁酸盐的菌群丰度下降。为验证肠道菌群与高血压的因果关系，Durgan DJ将来自血压升高的高脂饮食OSA模型大鼠的盲肠内容物移植到血压正常的正常饮食OSA受体大鼠中，结果显示受体大鼠出现与供体相似的高血压（在7和14天监测血压分别升高14和32mmHg）。这一结果提示，肠道菌群失调可能是OSA诱发高血压的直接致病因素。
1.4肠道菌群在高血压肠－脑轴机制中的作用
肠－脑轴（gut–brain axis，GBA）由中枢神经系统和肠神经系统之间的双向通路组成。单纯肠道菌群紊乱可以引起小鼠海马脑源性神经营养因子的变化。另一些肠道菌群能促进肠内分泌细胞分泌γ－氨基丁酸和5－羟色胺等神经活性分子，这些因子进入血液，到达中枢神经系统并发挥作用；SCFAs可作为信使物质通过血液循环到大脑，帮助具有修复功能的小胶质细胞快速应对炎性反应。
在高血压发生发展中，肠道菌群同样参与GBA调解过程。Santisteban等提出肠道菌群失调在高血压患者交感神经活性增强中起关键作用。研究发现SHR和慢性AngⅡ输注大鼠模型中都出现肠壁通透性增加，纤维和炎症标志物增多，并伴有紧密连接蛋白的减少和血流量的减少。而在使用ACEI降低血压时，肠道屏障的通透性得到恢复。与对照组大鼠相比，SHR组在血压升高前没有出现肠道菌群或厚壁菌门比例的变化，在血压增高后才出现F/B的改变，这也支持了肠道菌群失调发展与血压增加一致的假设。另有研究发现，SHR小肠中内脏交感神经活性和酪氨酸羟化酶水平增高。将绿色荧光蛋白标记的伪狂犬病病毒接种到SHR和AngⅡ大鼠的近端结肠，4天后在两类模型的高血压大鼠下丘脑脑室旁核中检测到绿色荧光蛋白标记的神经元，提示肠道菌群紊乱增强了肠和下丘脑室旁核之间的交感神经传递，肠交感神经活性增加。
1.5其他相关机制
氧化三甲胺(TMAO)是促进动脉粥样硬化发展的肠道微生物代谢产物。肠道菌群将机体摄入的胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱转化为三甲胺，三甲胺经肠道吸收入血后在肝脏进一步氧化生成为TMAO。TMAO具有促动脉粥样硬化的特性，增加心血管事件的发生，并产生一定程度的升压作用。
肠道菌群中部分益生菌及其代谢产物通过减轻血管炎症反应，如减少肿瘤坏死因子－α（TNF－α)表达、增加血管eNOS的活性，来减轻血管阻力。同时益生菌还可提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗，以及降低血脂水平，从而有助血压的改善。
2 妊娠期肠道菌群环境与母子两代血压水平
2.1肠道菌群与妊娠期高血压疾病的相关性
Koren等对91例健康欧洲孕妇粪便进行了分析，发现妊娠前3个月及怀孕后末3个月的肠道微生态状况存在显著变化，随着妊娠进程的进展，妊娠晚期比妊娠早期肠道菌群的整体多样性及丰度显著降低，并且不同母体之间肠道菌群组成的差异更加明显。研究显示，孕晚期出现与炎症相关的变形菌门丰度增加，炎症标记物，如TNF－α、白介素－6（Interleukin 6，IL－6）等显著升高，而厚壁菌门与拟杆菌门比例在整个孕期基本无变化。Koren进一步在移植有妊娠晚期肠道菌群的小鼠体内发现，与对照组相比，其体重、炎症标志物、胆固醇、胰岛素抵抗标志物均有增加。推测孕期肠道菌群的改变可能与机体适应自身及胎儿生长需求产生的生理性免疫和激素调节相关。而这种改变也成为疾病易发的窗口期。妊娠期在高脂低纤饮食，体重指数过度增加影响下，菌群丰度及代谢产物发生变化，导致机体进一步产生胰岛素抵抗、物质和能量代谢异常以及低炎症状态，引起孕妇血压的升高。子痫前期孕妇肠道菌群构成与正常孕妇有显著差别，表现为产气荚膜梭状芽胞杆菌和革兰阳性厌氧菌含量显著升高，厌氧粪肠球菌含量明显降低，具体机制需要进一步研究。
2.2胎儿及出生后肠道微生态环境的构建
肠道菌群的构建在胎儿时期已经开始，一项以41对母婴志愿者为对象的研究显示胎儿胎粪、羊水、产道液体和母乳菌群结构更为相似，均以厚壁菌门与变形菌门为优势菌，胎粪中变形菌门的相对含量显著高于母亲粪便，而拟杆菌门的相对含量则显著低于母亲粪便，这证实婴儿肠道菌群在母体内已经开始建立。生命早期肠道微生态的建立是一个连续的过程，始于子宫内直至出生后2～3岁，且胎儿肠道菌群的建立对婴幼儿的免疫、消化、心血管等各系统的生长发育至关重要。但孕期肠道微生物群及其代谢物的作用及传递机制仍有待阐明。目前认为胎儿的肠道菌群构建主要由母体肠道菌群通过树突细胞摄取，经淋巴循环进入血液，再经胎盘、羊水等途径传递给宫内胎儿。在后期菌群经产道分娩、母乳喂养、皮肤接触等途径传递给新生儿，共同塑造婴儿肠道菌群。因此妊娠期母体发生高血压、糖尿病等均可对胎儿肠道微生态环境产生不利影响，进而影响子代免疫系统、代谢系统等发育，导致子代生命后期的疾病易感性增强。
越来越多的证据表明，肠道菌群可能是调控血压的重要因素，可能通过自主神经活动、免疫反应、神经炎症因子等多种途径参与高血压的形成。但是大部分机制研究仍停留在观察实验和动物模型阶段，目前缺乏有力的证据来阐明肠道菌群和高血压发生的因果关系、先后顺序。也缺乏临床研究的相关数据，尚未能将机制研究转化为有效的治疗手段。
作者：杨宁 李玉明
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