乳腺癌内分泌治疗进展2017盘点

【编者按】去年岁末，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会领导制定的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（以下简称指南）2017版更新发布。新指南荟萃最新循证医学证据，借鉴美国癌症综合网络（NCCN）指南和圣加仑国际乳腺癌专家共识等国际权威指南的观点，并充分结合中国国情，融入了中国专家的共同智慧和思考。

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。随着近年循证证据的积累，内分泌治疗的策略也在不断更新。相应的，在更新的2017版指南中，内分泌治疗篇章也进行了较大的更新，全面反映了最前沿的内分泌治疗理念。

邵志敏教授

内分泌治疗药物

可选择的药物

2017版指南列出了目前可获得的所有药物。其中，绝经后患者的内分泌治疗主要包括：芳香化酶抑制剂（AI）如非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）、甾体类（依西美坦）、雌激素受体（ER）调变剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER下调剂（氟维司群）。绝经前患者的内分泌治疗方法主要包括：他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢功能抑制（OFS）基础上联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。

与此同时，基于与国际接轨的考量，指南也列出了部分尚未进入我国的药物。如在乳腺癌晚期患者新增CDK4/6 抑制剂PALBOCICLI和RIBOCICLIB，并注明“已获美国食品药品监督管理局（FDA）一线联合非甾体芳香化酶抑制剂的适应证，但国内尚在临床试验中”。

药物应用次序

关于内分泌治疗与其他辅助治疗的次序，2015版指南指出，辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能降低疗效，一般应在化疗后使用，但可以和放疗及曲妥珠单抗治疗同时应用。

然而，在2017 版指南中有了更细化的建议，指出，“辅助内分泌治疗[促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）除外]与化疗同时应用可能降低疗效”。换言之，除LHRHa外，不推荐辅助内分泌治疗与辅助化疗同时使用。

早期辅助内分泌治疗

绝经前辅助内分泌治疗

2017版指南对这类患者推荐了三种内分泌治疗方案：他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬、卵巢功能抑制加TAM、OFS加第三代AI。

鉴于我国乳腺癌的发病特点之一就是中位发病年龄较欧美提前5~10年，半数以上患者发病时处于绝经前期，而卵巢功能抑制可显著降低绝经前乳腺癌复发和死亡风险这一事实已被公认。因此，在绝经前患者的内分泌治疗中，关于OFS的推荐意见一直备受关注。

改变OFS 指南推荐地位的核心证据来自SOFT研究和TEXT/SOFT联合分析。与2015版指南相比，指南对于OFS的适用人群进行了更为精确的定义，根据患者复发风险决定治疗策略，强调高危患者应推荐接受OFS，对中危接受化疗患者如伴有其他危险因素群体，也推荐OFS 治疗。指南建议，“ 卵巢功能抑制推荐用于下列绝经前患者：①高风险患者，可与他莫昔芬或第三代AI联合应用(TEXT 与SOFT联合分析提示OFS 联合第三代AI 优于OFS 联合他莫昔芬)；②接受辅助化疗的中度风险患者伴有高危因素时；③对他莫昔芬有禁忌者。”

事实上，去年年底，SOFT 研究8 年随访结果以及TEXT/SOFT 联合分析8年随访结果在圣安东尼奥乳腺癌大会上震撼发布。SOFT 研究8 年随访结果证实：OFS TAM/AI 可显著改善绝经前激素受体阳性早期乳腺癌整体人群无病生存（DFS），一举颠覆了之前整体人群阴性结果的结论，联合OFS可带来绝经前低中高危乳腺癌患者生存的全线获益。TEXT/SOFT联合分析则继续强有力地证实OFS AI优于OFS TAM，可持续减少复发风险。或许新的证据会推动OFS建议的进一步更新和应用的进一步拓展。

绝经后辅助内分泌治疗

与2015版相比，2017版指南在AI的应用疗程方面进行了更新。2015版建议的AI治疗时间为5年。在美国临床肿瘤学会（ASCO）2016年年会上，加拿大癌症试验组（CCTG）发表的MA. 17R研究为延长AI治疗时间提供了证据。研究显示，相比安慰剂组，5 年AI 作为初始治疗或之前他莫昔芬治疗后转换成AI 治疗者，延长AI治疗至10 年进一步显著改善DFS（95%对91%），降低了34%的复发风险，同时可以预防对侧乳腺癌的发生。由此，2017版指南对于初始治疗已经接受5年AI治疗的高危患者，建议将AI治疗延长至10年。指南推荐：“芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦），高危复发患者可考虑继续使用芳香化酶抑制剂3~5年或改用他莫昔芬3~5年。”

晚期患者内分泌治疗

2017版指南关于内分泌解救治疗的推荐与2015 版基本相同。最显著的更新是定义了原发性耐药和继发性耐药。所谓原发性内分泌耐药，指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。继发性内分泌耐药指的是术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或针对转移的一线内分泌治疗大于等于6个月出现疾病进展。明确的定义将有助于后续治疗决策的精准选择。

2017 版指南对晚期患者全身性解救性内分泌治疗首先给出了一线治疗的明确定义，指出，“真正意义上施行一线内分泌治疗的对应人群为：初治Ⅳ期或未经内分泌治疗的复发转移患者，若曾接受辅助内分泌治疗，需结束一定时间后（如1年以上）出现复发转移。”

在一线治疗推荐中，氟维司群的治疗地位有所提升，成为首位的推荐。这一改变的证据来自FIRST研究和FALCON研究。在FIRST研究中，氟维司群一线治疗患者的总生存（OS）明显优于AI，在此基础上开展的更大规模的FALCON Ⅲ期临床研究再次显示，与AI治疗相比，氟维司群一线治疗可将晚期乳腺癌患者PFS延长2.8个月，降低疾病进展风险21%，且患者生活质量和耐受性方面与AI类似。这一结果为氟维司群作为晚期乳腺癌一线内分泌治疗药物奠定了基础。在2017 版指南中，建议“对于既往没有接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长（如辅助内分泌治疗结束后1年以上）的绝经后复发患者，氟维司群500 mg 或芳香化酶抑制剂都是合理选择，他莫昔芬也是可选治疗。”氟维司群基于其良好的疗效及安全性成为一线首选。

总结

乳腺癌作为威胁全球女性健康的重要恶性肿瘤之一，学术进展一直非常活跃。近年来，中国学者在国际舞台上越来越多地展示了自己的原创研究成果，也不断吸收和消化国际最新进展的营养，使得中国的乳腺癌诊治水平正在逐渐与国际同行比肩。越来越多内分泌治疗新药在中国的上市和广泛应用，必将为中国乳腺癌治疗水平的提升、生存状况的不断改善带来更多助力。

（本文由复旦大学附属肿瘤医院李俊杰医师共同协助撰稿）