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三篇NEJM齐发!PD-1/L1抗体大放异彩!III期NSCLC,SCLC同迎首款大幅改善总生存期免...

今天是2018年9月27日

农历八月十八

医麦客:开拓肺癌治疗新时代


肺癌进入免疫治疗时代


2018年9月27日/医麦客 eMedClub/--作为全球癌症死亡的主要原因,全球每年有159 万人死于肺癌,平均每天 4350 例。且大约60%的肺癌患者在确诊时,病情已经进入了晚期。而一旦肺癌进入晚期,能够对其进行治疗的疗法就很有限。


肺癌主要分为两大类型:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%,SCLC占15%。


作为市场占有较大的一方,众多制药企业自然偏爱于NSCLC药物的开发,十几年来,针对该适应症的靶向治疗一直如火如荼。而且近几年,PD-1/L1抗体更是成功的在NSCLC领域占山为王,显著提高了肺癌患者的生存期


同时,更值得一提的是,PD-1以及PD-L1抗体也将先后终结小细胞肺癌(SCLC)的20年“药荒”时代


III期非小细胞肺癌

首款免疫疗法彰显总生存期益处


全球约30%的新发非小细胞肺癌患者确认为III期(局部晚期),且这类患者通常无法进行手术切除,只能通过化放疗进行控制,然而事实是接近89%的患者都将会发生远处转移。因此能够在患者接受放化疗之后,给予一个新的治疗选择以延缓肿瘤的进展,是非常重要的。



1. 无进展生存期延长11个月,翻三倍


2018年2月,美国FDA宣布批准阿斯利康的在研PD-L1抗体Imfinzi(Durvalumab),用于III期非小细胞肺癌(NSCLC),且肿瘤无法通过手术切除、但病情在现有放化疗的治疗下没有出现进展的患者。这也是美国FDA批准的第一个用于III期不可切除的非小细胞肺癌的治疗方案,用于降低放化疗后疾病进展的风险。


随后,国际权威的NCCN指南也更新了III期不可手术的非小细胞肺癌的治疗策略,并将Imfinzi写入了治疗标准。


意向性治疗(ITT)人群的无进展生存期(图片来源 NEJM)


据临床数据显示,相比较于对照组,接受Imfinzi治疗的患者无进展生存期(PFS)达到16.8个月,而对照组仅为5.6个月


2. 显著延长总生存期,死亡风险降低32%



当地时间9月25日,阿斯利康宣布,Imfinzi(durvalumab)在PACIFIC的3期临床试验中显著延长了患者的总生存期(OS),而且这也是针对不可切除的III期肺癌,大幅改善患者总生存期的首款免疫疗法


意向性治疗(ITT)人群的总生存期(图片来源 NEJM)


相比较于标准疗法,Imfinzi将死亡风险降低了32%(HR 0.68, 99.73% CI 0.47-0.997; p=0.0025),中位无进展生存期也有更新17.2个月vs 5.6个月。另外,这些临床数据并没有将PD-L1表达水平考虑在内,充分表现出了这款PD-L1抗体的强大治疗潜力。


PACIFIC 3期临床试验主要终点数据摘要(图片来源 阿斯利康)


小细胞肺癌

PD-L1抗体联合化疗显著提高患者总生存期



同日,罗氏旗下基因泰克也公布了其在研PD-L1抗体Tecentriq(Atezolizumab)联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的“IMpower133”III期临床试验结果。


据《新英格兰医学杂志》公布的数据,相比较于单独化疗,该联合疗法能够显著提高患者总生存期以及无进展生存期。并且是针对ES-SCLC,首个总生存期(OS)显著获益的免疫组合疗法的III期试验。



结果显示:中位随访13.9个月的时间内,PD-L1抗体atezolizumab联合化疗组的中位总生存期达到12.3个月,对照组为10.3个月。 中位无进展生存期为5.2个月vs 4.3个月。 安全性方面,与先前报道一致。


IMpower133试验主要结果摘要(图片来源 基因泰克)


对于肺癌疗法来说,OS(总生存期)是一个至关重要的评估数据。因此,一款能够改善OS的疗法很有可能将颠覆缺乏有效疗法的现状,为广大肺癌患者们带来福音。


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百时美的PD-1抗体Opdivo:一项正在进行的代号为CheckMate-032的1/2期多中心、多队列的开放性试验显示,在109名接受过铂类化疗和至少另外一种其它疗法的SCLC患者中,根据盲法独立中心(BICR)的评估,不考虑PD-L1的表达,ORR(总体缓解率)为12%(n = 13),其中PR(部分缓解率)为11%(n=12),一例患者经历了完全缓解。中位缓解持续时间(DOR)为17.9个月。


基于以上临床数据,2018年8月,Opdivo成为了小细胞肺癌的第一款获批的免疫疗法,批准剂量为240mg/次,每2周1次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。



鳞状非小细胞肺癌

PD-1抗体联合化疗带来全新一线疗法


鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的约20%至30%,并且与非鳞状NSCLC相比存活时间较短。其中转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗是铂类化疗或pembrolizumab(Keytruda,PD-L1高表达,TPS>50%)。



同日,默沙东在《新英格兰医学杂志》上公开报道:其在研PD-1抗体Keytruda联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌可显著延长患者的总体生存率。在这项名为KEYNOTE-407的研究中,患者没有选择地随机分组,PD-L1阴性或阳性的患者都可以入组,为肺鳞癌一线治疗提供了一种全新的治疗选择。



结果显示:中位随访7.8个月后,相比较安慰剂联合化疗组的中位总生存期11.3个月,pembrolizumab(Keytruda)联合化疗组的中位总生存期达到了15.9个月。后者较前者显著降低了36%的事件风险 [风险比(HR)0.64,95% CI, 0.49 to 0.85; P<0.001] 且不论PD-L1表达水平如何,患者的总生存益处是一致的。中位无进展生存期为6.4个月vs 4.8个月。



即在初治转移性鳞状NSCLC患者中,PD-1抗体pembrolizumab联合化疗所得到的总生存期和无进展生存期均显著优于单独化疗。


KEYNOTE-407研究的阳性结果,为NSCLC全新的一线治疗提供了强有力的支持数据,即无论是ORR还是OS,PD-L1表达情况如何,化疗加PD-1抗体治疗很可能成为标准可选推荐之一。但对于PD-L1表达超过50%的高表达患者,PD-1抗体单药治疗很可能是另外一种选择。


综上所述,PD-1/PD-L1抗体免疫疗法在临床上的出色表现,为晚期和转移性肺癌的治疗提供了新的选择,开拓肺癌治疗新时代。随着多项研究的进展,我们相信PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂将会斩获更多治疗适应情况。


参考出处:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809697?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809064?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709937

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/imfinzi-is-the-first-immunotherapy-to-demonstrate-significant-overall-survival-benefit-in-unresectable-stage-iii-lung-cancer25092018.html

https://www.gene.com/media/press-releases/14746/2018-09-25/genentechs-tecentriq-in-combination-with

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