程颖教授,吉林省肿瘤医院院长,吉林省肿瘤研究所所长,吉林省抗癌协会理事会理事长,吉林省肺癌诊疗中心主任,中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长,CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员,吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员,吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员,中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会副主任委员,中华医学会肿瘤学分会委员,国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员,吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员,吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员,担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
SCLC中PD-1/PD-L1抑制剂的研究
PD-1/PD-L1抑制剂是目前SCLC免疫治疗研究最多的药物，研究果主要来自对复发SCLC的治疗，其中CheckMate032和KeyNote158是目前已公布结果中样本量最大的两项研究。
CheckMate 032研究比较了nivo单药，不同剂量的nivo联合ipi方案对复发SCLC的疗效，研究分为非随机队列和随机队列。2015年ASCO上首次公布了CheckMate 032研究的初步结果，研究发现无论是nivo单药还是nivo联合ipi是安全有效的；2015年ESMO中公布无论敏感还是耐药复发SCLC都能从nivo±ipi治疗中获益；2016年ASCO上报告nivo 1mg/Kg和ipi 3mg/Kg的剂量组合较其他剂量组合在ORR，OS具有优势，将nivo 1mg/Kg+ipi 3mg/Kg作为后续研究中联合治疗的剂量选择。这些结果于2016年6月在Lancet Oncol 在线发表。 2016WCLC公布nivo和nivo+ipi 治疗2年是生存率分别为17%和30%，2017ASCO首次报道了随机队列结果，与非随机队列的结果一致，同时也报道了非随机队列、随机队列汇集分析的结果，截止2017年3月研究共纳入意向治疗人群401例（nivo单药：245例，nivo+ipi：156例），是目前SCLC免疫治疗中样本量最大的研究，研究发现在未经选择的SCLC中， nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药的SCLC患者Nivo联合ipi均有良好的应答。CheckMate 032研究也探索了PD-L1表达与疗效的相关性，研究采用Dako 28-8 mAb检测PD-L1的表达，PD-L1阳性定义为肿瘤细胞PD-L1 ≥1%，在非随机队列中有116例患者进行了PD-L1检测，18%（21/116）的患者PD-L1阳性，但nivo±ipi治疗疗效与PD-L1 表达状态无关性。随后在2017WCLC上公布了CheckMate 032研究中关于TMB与疗效的探索性分析，211例患者评估了TMB，高TMB的患者有更高的ORR，获得CR/PR的患者较SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治疗的PFS和OS 分别为7.8个月和22.0个月，探索性分析的结果发表在cancer cell杂志。研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。正是基于CheckMate 032研究的结果，2017年NCCN指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC二线治疗新推荐，2018年FDA批准治疗复发SCLC，免疫治疗成为SCLC触手可及的治疗选择。
SCLC中另一项样本量较大的研究是2018ASCO公布的KEYNOTE-158研究。KEYNOTE-158研究是涵盖10个瘤种的2期篮子研究。其中纳入的SCLC为经标准治疗进展或者不能耐受的晚期SCLC，截止2018年1月研究纳入107例SCLC患者，在未经选择的患者中， Pemb单药治疗复发SCLC获得持久疗效，PFS和OS 分别分为：2.0个月和8.7个月，12个月的PFS和OS分别为16.8%和40.2%。KEYNOTE-158研究同样进来生物标志物的探索性分析，分析了PD-L1表达与疗效的相关性，研究采用Dako 22C3mAb检测PD-L1的表达，PD-L1阳性定义为 PD-L1联合阳性得分≥1，即PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞和巨噬细胞）与肿瘤细胞总数之比×100，该项研究中PD-L1的阳性率为39%（42/107）,与阴性患者相比，PD-L1阳性患者接受Pemb单药治疗有更高的ORR（35.7% vs 6% ），更长的OS（14.9m vs 5.9m）。KEYNOTE-158研究的结果进一步证实了KEYNOTE-028的结果，提示PD-L1的表达能有效的富集Pembrolizumab在SCLC治疗中获益的人群。
目前PD-1/PD-L1抑制剂治疗的SCLC的研究仍然非常有限，还有许多问题需要明确。首先，SCLC≥2线免疫治疗是否需要在选择人群中进行？从CheckMate032和KeyNote158两项研究看，在非选择人群中，免疫治疗单药与传统化疗相似，而KeyNote028研究在PD-L1阳性SCLC进行，ORR为33.3%优于KeyNote158非选择人群的18.7%，提示2线以上的免疫治疗在SCLC中也需要选择人群。其次，筛选SCLC接受免疫治疗的标志物是什么，PD-L1，TMB还是其他的标志物？ CheckMate032研究中无论是nivo单药还是nivo+ipi的疗效都与PD-L1的表达没有相关性，TMB的状态能够富集nivo±ipi治疗获益的人群；而KeyNote158研究中PD-L1表达情况能够筛选出部分从pemb治疗中获益的SCLC，可见PD-L1表达还是TMB高表达，亦或是其他的标志物能够更好的预测SCLC免疫治疗的疗效仍然需要进一步的研究。第三，SCLC中免疫治疗采用单药治疗还是联合治疗更好？CheckMate 032研究已经证实，无论是非选择人群还是选择人群，免疫联合治疗的疗效优于nivo单药治疗； Pemb联合紫杉醇治疗SCLC的2期研究中联合治疗的ORR，DCR，PFS，OS都具有优势；同样Durvalumab治疗SCLC的研究也发现Durvalumab联合其他药物治疗复发SCLC更好，这些研究提示联合治疗是SCLC充满前景的治疗策略。第四，SCLC免疫治疗还需要探索最佳的联合策略。联合治疗虽然是SCLC免疫治疗重要的研究方向，但是目前免疫与免疫治疗联合，还是免疫治疗联合化疗、放疗，或是与联合针对SCLC发生发展相关的分子靶点药物，哪种联合策略最优仍在探索。最后，SCLC免疫治疗是在克服SCLC耐药中发挥作用还是在一线治疗或者维持治疗延缓耐药中发挥更好的作用？pembro维持治疗ED-SCLC的2期研究中，虽然在非选择人群中Pemb单药维持治疗没有明显的获益，而在基质界面PD-L1阳性的患者中Pemb维持治疗有获益的趋势，但样本量有限，还需证实。目前SCLC免疫维持治疗正在进行广泛的探索，包括局限期和广泛期维持治疗，免疫单药维持，免疫联合免疫维持，免疫联合放化疗后的免疫维持，也包括国际免疫药物在中国的研究（checkmate541）以及国产PD-1/PD-L1抑制剂维持治疗的探索。除了维持治疗，SCLC免疫一线治疗也在如火如荼的开展， atezo联合标准化疗一线治疗广泛期SCLC的IMpower133（3期）研究显示免疫联合化疗一线治疗有PSF和OS改善，近期将公布结果，或将成为SCLC一线治疗近30年的突破。
SCLC中PD-1/PD-L1抑制剂以外的免疫治疗
除了PD-1/PD-L1抑制剂以外， SCLC中也进行了其他免疫治疗的探索。SCLC中MHC Ⅰ类表达下降，不能有效的提呈肿瘤抗原和诱导活化体内T细胞, CAR-T不依赖MHCⅠ的表达能够直接识别肿瘤细胞上的特异性抗原。DLL3是notch信号的配体，SCLC中高表达，参与SCLC发生发展，AMG 119是靶向DLL3的CAR-T，AMG 119治疗复发SCLC的1期研究正在进行。另一个靶向CD56的CAR-T，CD56是SCLC神经内分泌标志物，超过90%的SCLC表达，临床前研究发现CD56-CARs能够抑制CD56阳性的SCLC肿瘤的生长，CD56-CAR-T治疗CD56阳性SCLC是可行的方法。
Fucosyl-GM1是细胞表面糖蛋白，67% - 90% 的SCLC表达，BMS-986012是抗Fucosyl-GM1单克隆抗体，其Fc段与NK细胞或巨噬细胞上的Fc受体结合，增加抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用。SCLC动物模型中BMS-986012抗肿瘤活性与Fucosyl-GM1表达相关。BMS-986012联合nivo治疗复发SCLC的1/2期研究在敏感复发SCLC初见疗效，BMS-986012联合EP一线治疗广泛期SCLC的1/2研究正在进行。
MDSC能够抑制T细胞和其它免疫细胞的功能，在SCLC中，MDSC与预后相关，临床前研究发展SCLC患者中分离的的MDSC与T细胞与共培养，能够诱导T细胞的凋亡。LXR（核激素受体）促进ApoE（载脂蛋白E）转录、表达，ApoE与MDSC细胞表面的受体LRP8结合，诱导MDSC凋亡，活化抗肿瘤免疫。RGX-104是LXR的激动剂，能够诱导ApoE的表达，在动物模型中RGX-1-4联合PD-1抑制剂发挥协同作用，RGX-104±Nivo治疗复发实体瘤（包括SCLC）的1研究也正在进行。
TLR是天然免疫系统的重要成分，包括TLR1-10，TLR9主要表达在B细胞和树突状细胞，活化TLR9可以激活天然免疫和获得性免疫。Lefitolimod（MGN1703）是TLR9激动剂，Lefitolimod连接TLR9阳性的外周血树突状细胞，释放IFN-α，活化单核细胞， NK 细胞, T 细胞, NKT 细胞，产生趋化因子IP-10 ，同时Lefitolimod也能通过与表达TLR9的B细胞结合，促进分泌各种炎症因子，促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞。Lefitolimod维持治疗ED-SCLC的2期研究中, 治疗前活化B细胞数量低的患者和治疗前存在慢阻肺的患者，Lefitolimod维持治疗能够降低死亡风险
Nivo迎来了SCLC免疫治疗的曙光，改变了复发SCLC的现状，Pemb、atezo也趋势待发推进SCLC免疫治疗的进程，针对免疫检测点的药物正在成为SCLC治疗新的支柱。而免疫检查点药物在SCLC标志物的探索将使SCLC免疫治疗向精准治疗迈进。随着SCLC免疫逃逸机制的深入理解，针对检查点以外的免疫治疗：CAR-T,靶向NK、MDSC的药物以及免疫调节剂的研究，将使SCLC的免疫治疗更加完善和高效。
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