悄悄问PD-1/L1, EGFR美不美？

鸳鸯双栖蝶双飞，满园春色惹人醉。

悄悄问圣僧，女儿美不美，女儿美不美......

——《女儿情》

1

几乎每一个看过央视版《西游记》中《趣经女儿国》这一集的小伙伴可能都或多或少的想过这样一个问题：

唐长老到底有没有喜欢过女儿国国王？哪怕顷刻的动念。

我想这永远是个悬案了，但其实并不妨碍我们的猜想。毕竟，我们不是引经据典的考古学者，也不是青灯古佛的传承人，我们只是有一些既热爱经典名著，又热爱科学分析，同时也不可免俗的有一些八卦想法的伪文艺青年，怀着崇敬而猎奇的心理，想要单纯的弄明白一个学术问题。

这个问题如此之难，就好像我们今天要讨论的主题：

免疫检查点抑制剂到底能否和EGFR-TKI之间发生人们期待的化学反应？

在讨论之前，小V需事先声明：《西游记》不是一部功德殊胜、佛法庄严的经卷，也不是一部无一字无来历、无一字无出处的权威史学论著，它只是一部人间味浓郁、激发过无数共情效应的文学经典。所以，无论下列讨论中的措辞怎样，笔者都是以崇敬的心情去类比和杜撰，对佛法戒律、以及作为历史人物的玄奘法师本人抱有永久的敬意，无关是非，这只是一场趣味至上的脑洞大开而已。

2

自从PD-1/L1类药物步入人们的视线，特别是在NSCLC的治疗领域内屡次绽放光芒后，它和EGFR之间的关系就越显得.......暧昧不清。

而越是暧昧不清，就越引人入胜，这种知其不可为而为的探寻精神，就好像有情众生对美好世俗情感的乐见与希冀——哪怕它天生与客观世界的运行规律不符，哪怕它还带着某种大逆不道的色泽。

在不断的临床实践和研究中，人们发现EGFR突变患者似乎对PD-1/L1抑制剂的疗效并不明显。早期的Checkmate 057研究的亚组分析显示：相比于野生型患者，EGFR突变的非鳞非小细胞患者并不能从nivolumab的二线治疗中显示出PFS的获益；2016年ESMO公布的OAK研究的亚组分析也显示，EGFR突变患者并未从二线的Atezolizumab治疗中获得OS的显著改善。

在联合durvalumab和奥希替尼的II期TATOON研究中，对于既往未接受过治疗的EGFR突变患者，联合应用所诱发的间质性肺炎的发生率更是高达66%（7/11），研究被迫中止。

初步的尝试以失败告终。

一个是修行十世，度尽历劫的天选之子：PD-1/L1抑制剂；一个是集美貌和权力于一身的绝代女王：EGFR-TKI，他们之间，真的只能止步于昏黄烛影下的闪烁其词，欲言又止吗？如果有机会，我真想悄悄的问一下PD-1/L1, EGFR还不够美吗？ 

3

其实，和电视剧中的情节不同，在原著中，我们的御弟哥哥和女王从未有过哪怕一次的独处机会。

从迎阳驿接亲，到五凤楼喜筵，到金銮殿倒换关文，再到城外送行时金蝉脱壳，两人所置身的场景永远都是群臣环伺，三个徒弟也从未离身。

像电视剧中女王披着一袭薄纱睡袄斜倚龙床，反手挑灯，慢步轻声地反问：“你说你四大皆空，却紧闭双眼，要是你睁开眼看看我，我不相信你两眼空空”。

这种意乱情迷的瞬间，从来不曾有机会发生。

PD-1/L1和EGFR也是一样的，截至目前的所有分析，几乎都是基于亚组的回顾性结论，哪怕是所谓的meta分析，也只是把多个研究中的亚组结果进行汇总，历史上，从未有过专门针对EGFR突变且PD-L1表达双阳性的人群开展的临床研究，从未。

原因嘛，其实也简单: 驱动基因阳性，特别是EGFR基因阳性的患者中，PD-L1的表达率确实不高，仅占半数，而高表达的患者就更少了，真实世界中不到15%。

RangachariD等人于2017在JTO上专门发表了相关研究结果：PD-L1≥50%与已知驱动基因突变共存的情况极为少见，在总共19 例EGFR突变或ALK-FISH 阳性或ROS1-FISH阳性患者中，仅发现1例 PD-L1≥50%的情况。在今年的ASCO上，梁文华教授报道的中国数据也显示了类似的结果，在驱动基因阳性的患者中，PD-L1阳性表达患者比例不足20%。

面对这样的结果，亲爱的读者一定会问：对于那些对于免疫治疗有应答的患者，检测一下TMB（肿瘤突变负荷）啊！毕竟在2017年AACR上公布的Checkmate 026 的亚组分析结果明确显示，TMB表达率不同的两组患者，ORR和PFS存在显著的差异。

既然如此，EGFR突变患者中TMB的总体分布是怎样的？

2016年ASCO的一篇报道显示，在EGFR突变的NSCLC患者中，除了很少合并PD-L1高表达，CD8 的TIL浸润增多的情况，肿瘤突变负荷升高的情况也比较少见，而且在对TKI治疗前后的标本进行观察后可以发现，近2/3的患者PD-L1的水平并未发生明显改善。

在今年，也有学者对于EGFR状态和TMB的表达关系进行了研究。Offin M, Rizvi H等人发现，相比于EGFR野生型患者，突变患者TMB的表达明显偏低，突变拷贝数为3.77 VS 6.12/MB, 而在TKI耐药后的表达才会上升。

果然，作为东土大唐亲选的取经代言人，唐长老的高冷绝非表面的那一句“阿弥陀佛”，内在的潜心向佛和不为所动远非凡人所能企及，但是，电视剧中所表达的情节就丰富多了，在女王陛下锲而不舍的连续攻势下，金禅子终于也冒出了这样一句话：

 只可惜，这下半句的台词被中途闯入后宫的蝎子精不识时务的贸然打断了，PD-1/L1对于EGFR的反应到底怎样，又成了悬念。

不过，和剧中情节一样，吃瓜群众至少看到了希望所在，而有希望就有行动，金禅子不也对女王许了个来世吗？

就在今年初，ATLANTIC的研究结果终于发表在《Lancet oncology》上。发表之前，似乎谁也没把这个研究太当回事；发表之后，却迅速成为大家关注的焦点。原因就在于：

ATLANTIC是第一个在EGFR/ALK 病人中评价免疫检查点抑制剂的前瞻性研究。在队列1中，入组111例EGFR/ALK 病人，其中可评估的PD-L1>=25%的患者有74例，9例（12.2%）取得客观缓解。

研究显示，相比于驱动基因的状态，PD-L1的表达率高低更能说明问题，PD-L1表达率越高可能提升更好的反应率。尽管，ATLANTIC的单臂设计，使得实验数据受限于病人的选择；因为各个队列的随访时间不同，对于驱动基因阳性患者和阴性患者的持续反应时间（DoR）的分析也在继续进行中。另外，在驱动基因阳性的患者中，durvalumab的活性是否因多线治疗而导致的肿瘤负荷增加而受影响，也同样值得评估。

ATLANTIC研究回答了一些疑问，但是，对于PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者的治疗选择，研究还是没有给予正面的答复。

4

纠结还在继续。

IMpower 150研究的结论，似乎给出了另外一个答案：Bev加入Atezo联合化疗组可显著延长EGFR/ALK 患者的生存期，尽管OS延长有限，但统计学的显著差异证实，对于EGFR/ALK 的患者，抗血管生成联合免疫检查点抑制剂也可以起到效果，虽然机制尚不十分明确。

在目前的联合治疗模式中，KEYNOTE-189, KEYNOTE-021G，和KEYNOTE-407的结果都有力的证实了化疗联合免疫的巨大潜力；免疫联合放化疗也取得了阶段性的成果：在刚结束的WCLC上，PACIFIC研究的大放异彩，OS数据令人艳羡；就连免疫联合其他治疗，诸如IDO抑制剂，CTLA-4抑制剂，ENT(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)都取得了一定程度的进展。唯独和EGFR-TKI，始终是针插不进，水泼不进的铁板一块。

但是这一次，唐长老面对的不是残忍冷血的白骨精，也不是陷空山无底洞的白毛老鼠精，更不是盘丝岭盘丝洞的蜘蛛精。在那些时候，他总有定力护身，总有贵人相助，总有徒弟们披肝沥胆的奋勇向前，读者就算不知道结果，都不会过分担心。

这一次，完全不同。

西凉女王不是异类，不是邪祟，不是半路出家的妖孽或坐骑，她是个有血有肉的人类，一个美丽、温柔、雍容高贵的女性，她要的东西，无限接近于爱情。

来自女儿国的一声召唤，大概也是他第一次，唯一一次地发现，人生，原来也存在另一种可能性。

人非草木，孰能无情？他有太充足和太强悍的理智来对抗那些美女画皮的妖术魅惑，但是，喜欢这两个字，从来都与理智无关。

正如此，他才给自己留了一丝人间的温度。

就在今年，吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究，研究成果发表在JTO上。

研究发现，无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。此外，与EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。

可见，合并PD-L1高表达的EGFR突变患者对于一代TKI并非完全无效，还是有将近30%的有效率，而不良反应也可耐受。要知道，这可是第一次有大样本的数据证明，原本与“靶向”无缘的PD-1/L1,有了颠覆历史的可能性。

这一回，也许有戏。

5

       

一代TKI对于PD-L1高表达的EGFR突变患者治疗效果不令人满意，那么三代TKI呢？

就在刚刚结束的2018 WCLC上， FLAURA研究依据PD-L1表达的数据公布。

结果显示：共有193例患者接受了PD-L1检测，其中EGFR阳性患者为128例，阴性患者65例。PD-L1表达的患者三代EGFR-TKI疗效与总体人群趋势相同。

在EGFR阳性的128例患者中，PD-L1阳性患者占51%，略低于EGFR阴性患者比例（68%）。

在随机分组的52例PD-L1阳性表达的病人中，接受奥希替尼治疗的有28人，接受一代TKI治疗的为24人，中位PFS为18.4 vs 6.9个月；PD-L1阴性的54例病人中，接受奥希替尼治疗的额有26人，接受一代TKI治疗的为28人，中位PFS为 18.9 vs 10.9个月。

可见，以PD-L>1%作为界值，无论是在哪一组，三代TKI相比于一代TKI，均显示出良好的疗效。

换句话说，从FLAURA研究的结果来看，对于PD-L1阳性的EGFR突变患者，尽管一代TKI疗效欠佳，但三代TKI的疗效和总体趋势保持一致，显示出令人欣喜的效果。这既和上面吴教授的那篇研究结论有相同趋势，又显示了三代TKI的显著优势。

奥希替尼，也许真的会成为化解PD-1/L1与EGFR之间长久纠葛的一个契机。当然，更多数据还需要在后续研究中不断发掘和验证。但是：

“悄悄问圣僧，女儿美不美”——不回答，是你的权力，可我，必须问出我心底的问题。

6

最后，说说我的想法，微不足道的一点感悟。

从作用机制来说，一个是小分子TKI，一个是大分子单抗；一个作用于肿瘤细胞上精准的分子通路，一个阻断T细胞或肿瘤细胞上的抑制性信号；一个直接抑制肿瘤生长，一个动员宿主自身的免疫力。两类药物完全是毫无交叉可言，可如果把人体作为一个整体，那么多种药物都是在肿瘤的微环境中最终发挥作用，其复杂程度难以预想。不过，既然放疗、化疗、甚至辅酶类的药物都能和免疫抑制剂联和应用，宏观上讲，TKI类药物应该也可以，只是需要时间。

至于唐僧有没有喜欢过女儿国国王，我的回答是：严格意义上，没有。但是，女儿国，是唐僧壮丽人生所经历的所有体验中，最接近“喜欢”的那一次。在原著中，作者的警觉和克制，让这种接近显得隐秘而内敛；在电视剧中，导演的艺术感觉、演员的具体境遇、观众的情感偏好，让这种接近显得直接而外露。

这正是：

 

程途艰难尚无惧，山高水远只等闲。

劫缘交错难取舍，离断安得法两全？

在此，由衷感谢前方记者 molly从遥远的多伦多---WCLC会场发回的报道。