“液态活检”，其主要作用是通过检测血液等体液样本中的ctDNA（循环肿瘤DNA），达到对疾病诊断和监控的作用，最近几年可谓红的发紫，是大量商业广告和公众关注的对象。为此，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家协会（CAP）专家认为有必要擦亮双眼，采用循证方法对ctDNA检测的结果进行客观汇总分析，理性看待液态活检。
液态活检已经成为病理学家和肿瘤学家关注的新技术，相比于组织活检，具有快速、方便、无创的优势（图1）。但是，其临床应用的可靠性尚不明确。近期，ASCO 和CAP针对ctDNA已经发表的研究文献进行汇总分析，发现血液样本中的ctDNA尚未能在早期或晚期实体瘤的诊断或管理中发挥理想的作用。该综述入选标准限定在晚期转移性实体肿瘤的ctDNA中的测序和拷贝数变异，最终纳入2007-2017年发表的77篇相关研究。对以下问题进行探讨： 评估ctDNA检测的可靠性和准确性（与组织检测相比）；ctDNA预测患者临床治疗的效果； ctDNA监测能否改善患者临床结局；以及用于癌症筛查的效果。
图1：比较ctDNA和组织检测的异同
一、ctDNA的准确性如何？
对晚期肿瘤来说，评估ctDNA准确性最可靠的策略是进行前瞻性临床试验，但目前尚无此类研究。第二种方法则是以组织基因检测为金标准，评估ctDNA测试的准确性（图2）。研究结果表明，ctDNA检测与肿瘤组织基因分型高度一致，这可能为在治疗决策中参考ctDNA检测结果提供了证据。但目前美国FDA和欧洲药品管理局仅批准了一种基于PCR的ctDNA检测方法——COBAS测定法。用于检测非小细胞肺癌（NSCLC）中的EGFR遗传变异和结直肠癌（CRC）中的KRAS突变。值得注意的是，该检测方法临床有效性仍是基于回顾性分析。且当ctDNA检测为阴性时，仍要进行组织样本检测（图3）。但对于NSCLC和CRC以外的肿瘤类型，COBAS测定法的临床有效性证据非常有限，不建议使用。此外，进展期肿瘤的遗传异质性会进一步降低ctDNA检测能力。
图2：在进展期肿瘤中ctDNA和组织检测在诊断基因型中的作用
图3：在液态活检中为阴性的结果后管理流程图
二、ctDNA能否预测临床有效性？
液态活检理论上可以帮助医生监测患者对治疗的反应。但随时间变化的量化ctDNA测定并不像确定是否存在变异那么简单。虽然很多研究已经证实ctDNA的变化与治疗反应或结局之间存在相关性，但是仍缺乏关于临床有效性的严格证据，更不用谈临床应用。
三、ctDNA监测能否改善患者预后？
肿瘤治疗后，ctDNA可用于监测患者的微小残留病灶，就像化疗后进行血常规检查一样。然而尚无足够证据支持ctDNA用于治疗后微小残留病灶监测的能力。复发患者中ctDNA的假阴性率和不复发患者ctDNA的的假阳性率都是未知的。而且基于ctDNA监测的治疗仍无法证明可改善预后。
四、ctDNA可以用来筛查癌症么？
使用ctDNA进行癌症筛查的可行性尚未得到证实。在进行筛查时，ctDNA检测容易出现假阳性，导致过度诊断。就像乳腺癌影像学筛查和前列腺癌的PSA筛查都存在这样的情况。
小结
目前ctDNA临床应用的证据不足，不可盲目崇拜。但是，已有多项前瞻性的研究正在进行中，期望未来能够有更多可靠的证据。
Liquid Biopsies Not Yet Ready for Prime Time, Says Expert Review
https://www.medscape.com/viewarticle/893402
Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.76.8671
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