三阴性乳腺癌辅助治疗进展，看这 8 项关键临床研究就够了！

乳腺癌已成为全球第一高发癌症，根据 Global can 2020 年数据显示¹，年龄标准化发病率达到 47.8/10 万。全球范围内，每年有新发乳腺癌患者 2261419 例，我国每年新发乳腺癌患者 416371 例，占全球新发病人数 18.4%，而且我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势²。

三阴性乳腺癌指的是雌激素受体、孕激素受体（ER\PR）和人类表皮细胞生长因子受体 2（HER2）同时阴性的乳腺癌患者³，约占整体乳腺癌的 15-20%。相比其他类型的乳腺癌，早期三阴性乳腺癌患者复发风险更高，预后更差。

怎样降低三阴性乳腺癌的复发风险，一直是近几年研究的热点。不同于 HR 阳性和 HER2 阳性的早期乳腺癌可以接受内分泌治疗和抗 HER2 靶向治疗，三阴性乳腺癌系统治疗一直以来往往以化疗为主。本文旨在对三阴性乳腺癌关键辅助临床研究进行梳理，为临床选择不同治疗方案提供参考。

01

CREATE-X 研究⁴是一项 III 期随机对照研究，研究入组新辅助治疗（含蒽环和/或紫杉）后 non-pCR 的 HER2 阴性乳腺癌患者 910 例（其中 TNBC 286 例），1:1 随机，对照组接受标准术后辅助治疗，试验组在对照组基础上使用卡培他滨（1250 mg/m²，BID，D1-14 Q3w）治疗 6-8 周期，中位随访 3.6 年。

结果显示，试验组 3 年无病生存率（DFS）为 82.8%，对照组为 73.9%。试验组 5 年 DFS 为 74.1%，对照组为 67.6%，HR 0.70（95%CI 0.53-0.92），p = 0.01，亚组分析结果显示，对于 TNBC 患者，试验组 5 年 DFS 为 69.8%，对照组为 56.1%，HR 0.58（95%CI 0.39-0.87）；对于 HR 阳性患者，试验组 5 年 DFS 为 76.4%，对照组为 73.4%，HR 0.81（95%CI 0.55-1.17）。手足综合征是试验组最常见的不良反应，发生率 73.4%。研究结果证明，辅助使用卡培他滨 6-8 周期可以显著改善接受新辅助 non-pCR 的三阴性乳腺癌患者的长期预后。

02

在 CREAT-X 研究之前， GEICAM/2003-10 和 FinXX 两项研究已经尝试在早期乳腺癌中探索卡培他滨的治疗价值。

GEICAM/2003-10 研究⁵将早期淋巴结阳性乳腺癌患者随机，对照组接受 4 周期表柔比星联合环磷酰胺（EC）序贯 4 周期多西他赛方案，试验组接受 4 周期表柔比星联合多西他赛（ET）序贯 4 周期卡培他滨（1250 mg/m²，BID，D1-14 Q3w）方案。

研究结果显示，卡培他滨加入并未改善研究终点（5 年 DFS 86% vs 82% HR, 1.30; 95% CI, 1.03-1.64; P = 0.03）。

FinXX 研究⁶将早期高危乳腺癌患者随机，试验组接受 3 周期多西他赛联合卡培他滨（900 mg/m²，BID，D1-15 Q3w）（TX）序贯 3 周期环磷酰胺、表柔比星联合卡培他滨（CEX）方案，对照组接受 3 周期多西他赛（T）序贯 3 周期环磷酰胺、表柔比星联合氟尿嘧啶（CEF）方案。

研究结果显示，卡培他滨加入并未改善研究终点（5 年 RFS 86.6% vs 84.1% HR, 0.79; 95% CI, 0.60-1.04; P = 0.087），但事后探索性分析发现对于三阴性乳腺癌患者可能有获益（HR, 0.48; 95%CI, 0.26-0.88; P = 0.018）。

除了卡培他滨的使用时长和剂量的差异，这两项研究结果和 CREAT-X 研究不同可能是由于入组的患者中三阴性乳腺癌患者占比较低的缘故（GEICAM/2003-1：166/1384 12%，FinXX：202/1500 13% CREAT-X：286/910 32%，）。如果单独在三阴性乳腺癌中进行探索，或许可以取得阳性结果。

03

CBCSG010 研究⁷是一项 III 期随机对照研究，研究入组早期三阴性乳腺癌患者 585 例，1:1 随机。试验组使用 3 周期卡培他滨（1000 mg/m²，BID，D1-14 Q3w）联合多西他赛序贯 3 周期环磷酰胺、表柔比星联合卡培他滨方案，对照组使用 3 周期多西他赛序贯 3 周期环磷酰胺、表柔比星联合氟尿嘧啶方案。

中位随访 67 个月结果显示，试验组患者 5 年 DFS 为 86.3%，对照组为 80.4%，HR 0.66（95%CI 0.44-0.99），p = 0.044。最常见 ≥ 3 级血液学毒性是中性粒细胞减少症（试验组 45.8%；对照组 41.0%）和发热性中性粒细胞减少症（试验组 16.8%；对照组 16.0%）。 安全性可耐受。研究结果证明，对于三阴性乳腺癌辅助使用联合卡培他滨的方案可以改善患者的长期预后。

04

除了卡培他滨之外，既往研究提示三阴性乳腺癌对铂类化疗比较敏感。无论是新辅助治疗还是晚期的治疗中，铂类化疗均可以改善三阴性乳腺癌的预后。

因此，有研究开展了 EA1131 研究，比较三阴性乳腺癌 non-pCR 之后铂类化疗和卡培他滨的优劣。

EA1131 研究⁸是一项 III 期随机对照研究，研究入组新辅助治疗（含蒽环和/或紫杉方案）后 non-pCR 的三阴性乳腺癌患者 775 例，1:1 随机。入组患者使用 PAM50 区分基底样型和非基底样型。对照组接受 6 周期卡培他滨（1000 mg/m²，BID，D1-14 Q3w）治疗，试验组接受 4 周期铂类（卡铂或顺铂）治疗。研究为非劣效设计。

中位随访 20 个月结果显示，在基底样型患者中，铂类化疗组患者 3 年 iDFS 为 42%，卡培他滨组为 49%，HR 1.06 (95% RCI, 0.62-1.81)。在非基底样型患者中，铂类化疗组患者 3 年 iDFS 为 46%，卡培他滨组为 69%，HR 1.94 (95% CI, 0.69-5.45)。铂类药物的 3 级和 4 级毒性更为常见。因为进一步随访不太可能显示铂类化疗的非劣效性或优越性，数据和安全监测委员会建议停止试验。研究未能证明相比卡培他滨，铂类化疗用于新辅助 non-pCR 三阴性乳腺癌患者的非劣效假设。

05

早期研究提示使用较低剂量和较高频率的节拍化疗可以更好的抑制肿瘤，这可能是通过阻断肿瘤血管生成和避免肿瘤免疫逃逸这两种机制发挥作用的。SYSUCC-001 研究旨在探索卡培他滨节拍化疗是否可以改善三阴性乳腺癌的预后。

SYSUCC-001 研究⁹是一项 III 期随机对照研究，研究入组早期三阴性乳腺癌患者 443 例，1:1 随机。在完成标准辅助化疗之后，试验组使用卡培他滨节拍化疗（650 mg/m²，BID，Q3w）1 年，对照组随访观察。

中位随访 61 个月结果显示，试验组患者 5 年 DFS 为 82.8%，对照组为 73.0%，HR 0.64（95%CI 0.42-0.95），p = 0.03。最常见的卡培他滨相关不良事件是手足综合征 (45.2%)，7.7% 的患者达到 3 级。研究结果证明，辅助使用卡培他滨节拍化疗 1 年可以显著改善早期三阴性乳腺癌患者的长期预后。

06

除了不断探索和优化化疗方案来提高三阴性乳腺癌的预后之外，新的药物也在三阴性乳腺癌的辅助治疗中进行了探索。前期研究表明，三阴性乳腺癌携带更高的肿瘤突变负荷（TMB），同时病理分析发现，其肿瘤组织中存在更高比例的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这提示三阴性乳腺癌可能会对免疫治疗比较敏感。

KEYNOTE-522 研究¹⁰是一项 III 期随机对照研究，研究入组 II-III 期三阴性乳腺癌患者 1174 例，2:1 随机。试验组接受 4 周期的帕博利珠单抗加紫杉醇和卡铂序贯 4 周期帕博利珠单抗加多柔比星和环磷酰胺新辅助治疗，对照组接受 4 周期的安慰剂加紫杉醇和卡铂序贯 4 周期安慰剂加多柔比星和环磷酰胺新辅助治疗。根治性手术后，两组患者继续每 3 周接受一次帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗，最多 9 个周期。该研究有双重主要研究终点：pCR 和 EFS。

首次期中分析结果表明，帕博利珠单抗可以显著提高患者的 pCR（64.8% vs 51.2% ；p<0.001）。后续期中分析结果显示，帕博利珠单抗可以显著改善患者 EFS。试验组患者 3 年 EFS 为 84.5%，对照组为 76.8%，HR 0.63（95%CI 0.48-0.82），p = 0.00031。研究结果证明，帕博利珠单抗用于早期三阴性乳腺癌的（新）辅助治疗，不仅可以改善患者的 pCR，还可以改善患者的长期预后。基于此，帕博利珠单抗已经获得 FDA 批准用于早期三阴性乳腺癌的治疗。

07

既往研究表明，更高比例的三阴性乳腺癌患者携带 gBRCA1/2 突变，可以通过合成致死的途径抑制肿瘤生长。因此，奥拉帕利进行了这方面的探索。

Olympi A 研究¹¹是一项 III 期随机对照研究，研究入组 HER2 阴性，同时携带 gBRCA1/2 突变乳腺癌患者 1836 例，完成标准化疗之后 1:1 随机。试验组接受奥拉帕利 1 年辅助治疗，对照组接受安慰剂 1 年辅助治疗。

中位随访 2.5 年结果显示，试验组患者 3 年 iDFS 为 85.9%，对照组为 77.1%，HR 0.58（99.5%CI 0.41-0.82），p＜0.01。亚组分析结果显示，对于 TNBC 患者，试验组 3 年 iDFS 为 86.1%，对照组为 76.9%，HR 0.56（95%CI 0.43-0.73）；对于 HR 阳性患者，试验组 3 年 iDFS 为 83.5%，对照组为 77.2%，HR 0.70（95%CI 0.38-1.27）。安全性数据与奥拉帕利的已知数据一致，没有过多的严重不良事件或特别关注的不良事件发生。研究结果证明，辅助使用奥拉帕利 1 年可以显著改善携带 gBRCA1/2 突变早期三阴性乳腺癌患者的长期预后。

08

以上研究均有不同程度的改变三阴性乳腺癌辅助治疗的临床实践，归纳如图所示：

图 1：三阴性乳腺癌的辅助治疗选择（图源：作者）

虽然三阴性乳腺癌相比 luminal 型和 HER2 阳性型乳腺癌具有更高的复发风险，但是随着对三阴性乳腺癌的不断了解以及新的靶点和药物的不断开发，相信将来会有更多的研究探索出更加安全有效的治疗方法，为早期三阴性乳腺癌患者提供更多的治疗选择。

专家点评

TNBC 多发生于绝经前的年轻女性，恶性程度高、预后较差。30%～40% 的 TNBC 可发展为转移性乳腺癌，内脏转移多见，尤其是肺和脑的转移。TNBC 确诊后 5 年内复发率高于其他亚型，但 5 年后迅速下降，8 年后复发率甚至低于其他乳腺癌亚型。

随着精准医学时代基因检测技术的革新，上海复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队基于 465 例中国 TNBC 标本研究，将 TNBC 分为 4 个亚型。针对 TNBC 不同亚型的生物标志物可给予更精准的治疗，如果能够通过精准治疗降低 TNBC 确诊后 5 年的复发率，那么将有望改善 TNBC 的临床结局。

TNBC 的（新）辅助治疗方法仍以化疗为主，并以蒽环类联合紫杉类化疗方案为基石，铂类化疗可改善患者生存，另外卡培他滨强化治疗也有助于改善预后。

TNBC 具有较高的突变负荷、PD-L1 表达，并具有较多的 TILs，这些特点提示 TNBC 可能对免疫治疗敏感。

免疫治疗与化疗联合能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果，且安全性良好，免疫应答患者可持久缓解。由于 TNBC 异质性大，目前难以通过肿瘤疫苗对 TNBC 进行相关预防，而免疫治疗的开展为 TNBC 患者带来新的机遇，基于免疫生物标志物（如 PD-L1 表达、TIL 浸润、肿瘤突变负荷等）选择免疫治疗的方案将会有效增加治疗的敏感性，从而实现对 TNBC 的精准免疫治疗。

基因检测技术的革新以及新型靶向药物的研发给 TNBC 的治疗带来新的希望，根据生物标志物筛选 TNBC 靶向治疗的优势人群成为目前研究热点。

总之，按照 TNBC 不同亚型选择不同治疗方案分类施治，将会为 TNBC 患者带来更多的获益。TNBC 靶向治疗和免疫治疗的相关临床试验正在如火如荼的进行中，抗血管生成药与免疫治疗的联合、免疫治疗与化疗的联合、靶向治疗与化疗的联合等也都在不断的探索中，随着这些临床试验结果的不断更新，针对 TNBC 治疗的优化策略将会更加明朗。相信在不久的将来，TNBC 的分类治疗策略将会进入临床实践指南，从而为 TNBC 患者带来更多临床获益。

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策划：GoEun，梅浙

投稿及合作：[e-mail]

参考文献：

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