距离最初衰老理论（如程序性老化与损伤累积）的提出，也不过一个世纪不到。然而，就有这么一种抗衰物质，三百多年前（1653年）从天然草药山羊豆中被发掘，又于1922年作为化学药物正式合成出道，在完成降血糖的“本职工作”后，叩响了永生之门[1, 2]。
图注：让神奇发生——二甲双胍与它的“爸爸妈妈们”
跨过新世纪的第一个十年后，在美国知名学者Nir Barzilai博士的领衔下，万众瞩目的TAME（二甲双胍靶向衰老）试验腾空出世，一度沸沸扬扬，引得业界众人翘首以待[3]。当然，目前也还在等待[4]。
图注：TAME试验官网首页
历经岁月洗礼，二甲双胍仍繁荣昌盛、生生不息，实在难得。而派派几乎是自成立以来，便“像影子追着光梦游”，在“追胍”的路上乐此不疲，隔段时间就要和大家一起来唠唠。
明年胍胍就一百岁啦！
最近一期胍胍的新进展发布后，咱们会员群里的讨论也是热闹非凡，一直持续到了深夜，真是像极了除夕守岁晚家庭群里的模样。
问题太多，以至于第二天群内还在解答
于是，综合了读者们感兴趣的话题后，今日推文里我们就一同来聊聊二甲双胍。（划重点！时光派不推荐随意服用处方药，本推文内容不能替代医嘱或专业医疗建议）
悠悠数十载，剂型知多少
自1957年由默克公司研发上市，二甲双胍在临床上的应用已有60余年，产品主要剂型也从最初单一的普通型，逐步发展出肠溶、缓/控释等品类，彼此间也略微有些差别[5]。
No.1
普通型：“风风火火、速战速决”
服用后在胃内立即崩解释放，快速溶出后能在较短时间分布至血液中。但缺点是无法长效管理血糖水平，需要多次服用，还可能导致相对明显的胃肠道不适反应。
No.2
肠溶型：“不紧不慢、到点上号”
利用肠溶材料包裹药物活性成分，到达肠道后逐步分解起效，可大大降低对胃黏膜的刺激。但缺点是由于溶出速度与吸收部位（人体吸收二甲双胍的部位一般在胃肠道上半部）受限，生物利用度不高，对血糖控制的能力有限。
No.3
缓/控释型：“厚积薄发、持续发力”
采用特定药物工艺（如骨架技术、微孔渗透泵）制备，服用后能较长时间停留在胃肠道内，并持续释放活性成分，血液中药物浓度变化较为平缓，不仅能降低胃肠反应，还由于其持续释放的特性，便于长效管理血糖水平。
图注：某款控释型二甲双胍药片模型图
要说到选哪种最好的话，考虑生物利用性，肠溶型并非佳选；若无明显胃肠道不适，普通型或缓/控释型效果相差不大。
剂量拿捏要妥当，何时吃下为最佳？
根据梅奥诊所（连续近30年排名全美TOP3的顶级医疗机构）的权威推荐[6]，II型糖尿病患者每日二甲双胍剂量应在500-2000mg之间，推荐起始服用量为500-1000mg/天，可在1至2周无明显不适后，适当增加剂量。普通剂型最大剂量为2550mg/天，缓/控释型则为2000mg/天。
但值得注意，上述剂量仅是临床上二甲双胍身为降糖处方药的用量，若摇身一变成了“不老仙丹”，使用方面还需重新审视。
2018年，在一项名为“MILES”的随机、双盲、安慰剂对照、交叉高规格研究中，健康受试者接受了低剂量（1000mg/2次/天）或高剂量（2000mg/天）二甲双胍测试，证实了该剂量的人体安全性，并发现老人骨骼肌和皮下脂肪组织的衰老特征被明显改善[7]。
因此，这味“不老药”可以考虑单次剂量从500mg开始，1至2周后若无明显不适，增至单次1000mg或2000mg，服用频率每日1-2次，最大剂量不超过2000mg。
在服用时间方面，若每日2次，可分别随早餐、晚餐或在餐后服用。在大剂量每日1次的情况下，为了尽可能降低胃肠不适，可以在晚餐后再服用缓/控释型二甲双胍。
福利问答：热门话题集合咯
通用指南在面向普罗大众时，往往是把好手，然而在个性化问题上，可能略显美中不足。此次，我们也针对多数读者可能存在的困惑，开展了如下解答。
二甲双胍能减肥吗？
可以，但仅有一定辅助功效。多项大型队列研究表明，二甲双胍对体重控制存在明显帮助，其可能通过调控脑-肠轴、AMPK信号通路影响下丘脑食欲控制中心，或直接改变肠道微生物组，共同发力狙击肥胖[8]。
即便如此，二甲双胍也只能作为减肥路上的一项辅助手段。在糖尿病预防计划（DPP）随访的十年间，对受试者的持续追踪结果显示，无论是降低糖尿病发病率，还是控制体重，改变生活方式依旧是最好的方法[9]。
二甲双胍影响运动健身吗？
有一定影响。多年来，关于二甲双胍与运动之间的相互关系仍有争议，但两者组合的安全性已得到保障[10, 11]。
由于二甲双胍会抑制线粒体呼吸复合物I的电子传递，诱导乳酸产生[12]，服用后若进行阻抗运动训练，可能会感觉“肌肉酸痛使不上力”，但并不会过多影响中等强度的有氧运动。因此，若是当天有中高强度的阻抗健身计划，不推荐服用二甲双胍。
二甲双胍会引发低血糖吗？
不会。这是由于二甲双胍的作用机制并非刺激胰岛β细胞，而是直接作用于糖代谢过程。它通过增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用、抑制肝脏葡萄糖产生，以及减少肠道对葡萄糖的吸收，进而调控体内血糖水平[13-15]。
所以，二甲双胍本质上为抗高血糖，而并非降血糖。一般随餐或在餐后服用，也只是希望尽量降低药物对消化系统可能的负面影响。
如何避免二甲双胍与
其他补剂的相互作用？
根据药代动力学特性（定量药物在生物体内吸收、代谢等过程），二甲双胍在服用后，血液中药物活性成分浓度一般在2~4小时会到达高峰，普通剂型半衰期（血液中药物浓度减低至二分之一所花费的时间）在5小时左右，缓/控释型在12小时左右[5, 16]。
因此，若你正在服用其他抗衰补剂，但又担忧其与二甲双胍可能存在的相互作用，推荐尽量避开二甲双胍在血液中的高峰浓度时刻，比如可以考虑在服用二甲双胍约半天后，再摄入其他补剂。
哪些情况下不可使用或
需要停用二甲双胍？
虽然几十年的临床应用已经充分验证了二甲双胍的安全性，但在某些特殊情况下，就算是“神药”，也必须得停下。不可使用二甲双胍的主要情况如下[17]：
肝肾功能不全者慎用
接受血管内注射碘化造影剂、全身麻醉术前停用
有重大疾病（如呼吸衰竭、心肌梗死）或严重外伤感染者慎用
维生素B12、叶酸严重缺乏者慎用
需额外说明的是，二甲双胍本身对肝脏及肾脏无毒性，但肝肾功能受损会明显延长药物的清除期，导致血浆二甲双胍浓度上升，增加乳酸性酸中毒风险。
派派的建议是：肝功能异常者不建议服用。当肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）可正常服用；eGFR为45～59ml/（min·1.73m2）时，推荐低剂量服用；而eGFR＜45ml/（min·1.73m2）时，不可服用。
即便如愿以偿、安安稳稳吃上了二甲双胍，也并非高枕无忧，它可能会干扰钙依赖性膜作用，抑制机体对维生素B12的吸收[18, 19]。若是选择长期服用二甲双胍，可别忘了及时补充维生素B12。
风雨二甲六十载，明朝晓看长寿来
二甲双胍从最初被发现到成功化学合成，再到天降机遇与惊险脱身，成为临床抗糖药首选，又至今日发扬光大，识得抗衰春风面。一路伴风雨而来，有起有落。希望未来，这名“上可居庙堂高，下可沉百姓堂”的长寿界“种子选手”，还能长长久久带来更多惊喜。
说到这里，时光派团队曾极为有幸与TAME（二甲双胍靶向衰老）试验掌舵人——Nir Barzilai博士畅谈抗衰一二，而近期即将上线的时光派大咖系列课中，Barzilai教授也将作为首场嘉宾以视频形式与各位实时交流延寿那些事。
最后，如果你对二甲双胍本身，抑或是对它与其他补剂的联用有任何问题，本周四（9月23日）会员群内“二甲双胍专题讨论”期待你的到来~
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Bailey C. J. (2017). Metformin: historical overview. Diabetologia, 60(9), 1566–1576. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4318-z
[2] Glossmann, H. H., & Lutz, O. (2019). Metformin and Aging: A Review. Gerontology, 65(6), 581–590. https://doi.org/10.1159/000502257
[3] Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B., & Espeland, M. A. (2016). Metformin as a Tool to Target Aging. Cell metabolism, 23(6), 1060–1065. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.011
[4] https://www.afar.org/give-tame
[5] Ali, S., & Fonseca, V. (2012). Overview of metformin: special focus on metformin extended release. Expert opinion on pharmacotherapy, 13(12), 1797–1805. https://doi.org/10.1517/14656566.2012.705829
[6] https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/metformin-oral-route/proper-use/drg-20067074
[7] Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N., Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging cell, 17(2), e12723. https://doi.org/10.1111/acel.12723
[8] Yerevanian, A., & Soukas, A. A. (2019). Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss. Current obesity reports, 8(2), 156–164. https://doi.org/10.1007/s13679-019-00335-3
[9] Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler, W. C., Fowler, S. E., Hamman, R. F., Christophi, C. A., Hoffman, H. J., Brenneman, A. T., Brown-Friday, J. O., Goldberg, R., Venditti, E., & Nathan, D. M. (2009). 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet (London, England), 374(9702), 1677–1686. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61457-4
[10] Boulé, N. G., Robert, C., Bell, G. J., Johnson, S. T., Bell, R. C., Lewanczuk, R. Z., Gabr, R. Q., & Brocks, D. R. (2011). Metformin and exercise in type 2 diabetes: examining treatment modality interactions. Diabetes care, 34(7), 1469–1474. https://doi.org/10.2337/dc10-2207
[11] Johnson, S. T., Robert, C., Bell, G. J., Bell, R. C., Lewanczuk, R. Z., & Boulé, N. G. (2008). Acute effect of metformin on exercise capacity in active males. Diabetes, obesity & metabolism, 10(9), 747–754. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2007.00805.x
[12] Owen, M. R., Doran, E., & Halestrap, A. P. (2000). Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. The Biochemical journal, 348 Pt 3(Pt 3), 607–614.
[13] https://www.healio.com/news/endocrinology/20170207/beyond-diabetes-metformin-may-prove-to-be-a-wonder-drug
[14] Abdelgadir, E., Ali, R., Rashid, F., & Bashier, A. (2017). Effect of Metformin on Different Non-Diabetes Related Conditions, a Special Focus on Malignant Conditions: Review of Literature. Journal of clinical medicine research, 9(5), 388–395. https://doi.org/10.14740/jocmr2922e
[15] Hundal, R. S., & Inzucchi, S. E. (2003). Metformin: new understandings, new uses. Drugs, 63(18), 1879–1894. https://doi.org/10.2165/00003495-200363180-00001
[16] Graham, G. G., Punt, J., Arora, M., Day, R. O., Doogue, M. P., Duong, J. K., Furlong, T. J., Greenfield, J. R., Greenup, L. C., Kirkpatrick, C. M., Ray, J. E., Timmins, P., & Williams, K. M. (2011). Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical pharmacokinetics, 50(2), 81–98. https://doi.org/10.2165/11534750-000000000-00000
[17] 母义明,纪立农,宁光,等. 二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J]. 药品评价, 2019,16(5): 3-15.
[18] Kim, J., Ahn, C. W., Fang, S., Lee, H. S., & Park, J. S. (2019). Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine, 98(46), e17918. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017918
[19] Aroda, V. R., Edelstein, S. L., Goldberg, R. B., Knowler, W. C., Marcovina, S. M., Orchard, T. J., Bray, G. A., Schade, D. S., Temprosa, M. G., White, N. H., Crandall, J. P., & Diabetes Prevention Program Research Group (2016). Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(4), 1754–1761. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3754
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