中国医学科学院北京协和医院内分泌科 肖新华
肖新华
老而弥坚:二甲双胍坚持T2DM一线治疗地位不动摇
二甲双胍于1921年问世，因恰逢胰岛素的出现以及苯乙双胍强效降糖作用和双胍类药物乳酸中毒的副作用曝光，二甲双胍也受到了质疑。直至1977—1997年一项随访10年的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）奠定了它在2型糖尿病（T2DM）治疗中的关键地位。1994年美国FDA批准二甲双胍用于T2DM。
50多年的研究开发、生产使用经验，使二甲双胍成为目前定性、定量数据最完整的药物，也是循证证据最多的药物。UKPDS、PRESTO、HOME及DDP等大型临床试验已充分证明了其对糖尿病长期防治的有效性和安全性。
DPP研究显示，二甲双胍干预治疗3年可使糖尿病的患病风险降低31%，且在中年腹型肥胖的糖尿病前期患者中干预效果最佳。DPP10年研究随访显示，生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10年内糖尿病的患病风险分别降低了34%和18%。UKPDS研究还证明了二甲双胍对心血管的获益，该研究表明二甲双胍可使糖尿病患者心肌梗死发生风险降低39%、全因死亡风险降低36%。
杨文英教授牵头的MARCH研究共纳入全国11家糖尿病研究中心788例30~70岁的中国新诊断T2DM患者，比较阿卡波糖与二甲双胍缓释片（卜可）在中国此类患者中的疗效、安全性及临床特点。证明了卜可与阿卡波糖在疗效、安全性、改善患者体重等方面无明显差异。此外，杨文英教授于2015年发表在《中华糖尿病》杂志上的一篇文献对MARCH研究中使用卜可的354例新诊断T2DM患者的糖化血红蛋白变化、稳态胰岛素抵抗指数（HOME-IR）、胰高血糖素曲线下面积，胰高血糖素，样肽（GLP）曲线下面积进行统计分析。结果表明采用卜可治疗48周，患者的空腹胰岛素（FINS）、HOME-IR、胰高血糖素曲线下面积和GLP-1曲线下面积都有降低，提示卜可可改善机体胰岛素抵抗，提高中国新诊T2DM患者活性GLP-1水平。该项研究中患者的胃肠道不良反应发生率极低，主要是由于卜可进入体内后通过多孔径扩散溶蚀，避免了药物的突释现象，减少胃肠道刺激，大大降低患者的胃肠道不良反应，同时该研究进一步指出，基于卜可的缓释特点，患者依从性高，对糖化血红蛋白基线较高的患者及FPG较低的新诊断T2DM患者疗效更佳。
除能有效控制血糖、乳酸酸中毒发生率较低外，越来越多的研究发现二甲双胍降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些肿瘤的发生风险，预防卵巢过度刺激综合征，减轻T2DM肥胖患者体重，抗衰老延长寿命等。二甲双胍现已成为全球范围最广泛应用的糖尿病药物，那么近年来对二甲双胍的研究又有哪些新发现呢？
与时俱进：发掘二甲双胍更多治疗潜力
对肠道激素/肠道菌群的正面作用
既往研究表明，二甲双胍能减少小肠葡萄糖吸收，增加葡萄糖转换和再循环，此外，二甲双胍会通过钠离子依赖的机制抑制胆酸转运，从而增加GLP-1水平，并可能影响其他肠促胰岛素。某研究针对10例T2DM患者口服1g二甲双胍或安慰剂，对比禁食或标准混合餐后肠道激素水平的改变，结果发现空腹状态下，二甲双胍可抑制DPP-4活性。
2015年12月，一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对784例来自丹麦、瑞典及中国的T2DM患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，研究结果表明：当糖尿病患者在接受二甲双胍治疗时，其肠道细菌的组成及功能均发生了改变，细菌生成某些类型短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力增强。2016年11月，一篇发表在Diabetes Care杂志上的文章提出，二甲双胍除能够丰富产生肠道短链脂肪酸的相关微生物外，还可以通过增加Akkermansia muciniphila（一种人类肠道黏蛋白降解细菌）和普氏菌的一个OUT（Operational Taxonomic Unit）调节肠道微生物的组成，这可能也是二甲双胍为何会产生胃肠道不良反应（肠胃气胀）原因之一。但这些作用是否与二甲双胍的降糖和抗炎活性有关，以及其他降糖药物能否有改善肠道菌群的作用，仍需进一步研究证实。
对癌症的正向治疗作用
作为一种一线抗糖尿病药物，二甲双胍可以通过改善血糖控制，降低循环胰岛素的方式抑制肿瘤发生，此外大量文献和数据也证明了二甲双胍能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，激活AMPK，这种酶在胰岛素信号转导和葡萄糖代谢过程中发挥重要作用，可增加胰岛素敏感性，还可拮抗胰高血糖素，从而降低血糖水平，下调肿瘤代谢的关键mTOR通路；诱导细胞周期停滞，阻滞细胞周期的G0期/G1期、S期或G2/M期，使细胞增殖停滞从而诱导细胞凋亡；抑制原癌HER2基因，降低HER2基因的活性和表达，从而发挥抗癌作用。Kim.YI等研究发现和未使用二甲双胍相比，长期使用二甲双胍（≥3年）可降低胃癌风险43%（P=0.009）；此外一项2016年发表在The Lancet Oncology的日本研究证明了二甲双胍能显著降低非糖尿病人群息肉及腺瘤复发风险，同时阐述其抗癌机制可能独立于糖尿病之外。在这项安慰剂对照的随机多中心试验中共入组了151位接受过单发或多发结直肠腺瘤性息肉切除的患者。结果显示在试验进行1年后，与安慰剂相比，低剂量二甲双胍（250 mg/d）显著降低了总的息肉风险（RR=0.67，95%CI 0.47~0.97）和腺瘤风险（RR=0.60，95%CI 0.39~0.92），两组不良事件发生率无显著差异。研究结果明确了二甲双胍在非糖尿病人群中的抗肿瘤发生作用，证明了二甲双胍降低糖尿病患者的癌症风险不仅仅通过血糖的控制，可能有独立于降糖之外的抗癌机制。
与抗精神药诱发的血脂异常
精神分裂症患者死于心血管疾病的风险约为正常人群的两倍，这在一定程度上应归因于抗精神病药物的副作用。抗精神病药，特别是非典型抗精神病药会引起严重的不良代谢反应，如氯氮平和奥氮平易导致体重增加和胰岛素抵抗，利培酮可导致胰岛素抵抗和血脂异常。据统计，约66%的慢性精神分裂症在用抗精神病药治疗后有血脂异常情况，然而目前缺乏相应的干预措施来控制抗精神病药诱导的血脂异常。
中南大学湘雅二院的赵靖平教授于2016年11月在Molecular Psychiatry杂志发文指出，对于血脂异常的精神分裂症患者，二甲双胍能显著减轻体重、体质量指数、胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇和三酰甘油水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲双胍12周后，开始对体重和胰岛素抵抗有效果，并在第24周进一步改善，对于血脂异常则在第24周后显效。这一研究为治疗抗精神病药物引起的代谢异常提供了新思路。
结语
在众多循证证据的基础上，《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》明确指出，如无禁忌证，二甲双胍是治疗T2DM的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中，进一步提高了二甲双胍的重要地位。同时，新版共识中放宽了二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制，去掉了血清肌酐水平作为禁忌证的标准，改为中度（3b级）和严重肾衰竭或肾功能不全[Cr<45ml><45ml>
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