人类蛋白质上发现奇怪“秘密门” 可能重塑药物设计规则
最近，一项新研究发现，人类蛋白质表面潜在的治疗靶点的数量比之前我们已知的要多得多。 巴塞罗那基因组调控中心（he Centre for Genomic Regulation ，CRG）的研究人员通过一项开创性的新技术，揭示了蛋白质存在着很多可以控制蛋白质功能的“神秘门”，从理论上讲，这些门可以显著改变痴呆、癌症和传染病等疾病的进程。
从不同角度显示人类蛋白质PSD95-PDZ3的三维图像。所示为活性位点中相互纠缠的CRIPT（黄色），蓝色到红色的渐变表明变构效应的可能性在增加。 这种同时进行数万个实验的方法，已被用于绘制两种最常见的人类蛋白质中变构位点的首张图谱。图谱揭示了其大量存在，并且可识别。 这种方法可能会颠覆药物设计的规则，从而开发出更安全、更智能、更有效的药物。 它能让世界各地的研究实验室发现并利用蛋白质中的漏洞，包括那些以前认为“不可治愈”的蛋白质。 “这些潜在的治疗靶点不仅数量众多，而且能够以不同的方式被操纵，不仅仅只是简单地打开或关闭，而是可以像调节恒温器一样精准调节它们的活动。从工程学的角度看，这是非常惊人的。因为它给了我们足够的空间来设计'智能药物’。”CRG博士后研究员、论文的第一作者安德烈·福尔（André Faure）说。 蛋白质在所有生物体中起着核心作用，执行着非常重要的任务，比如提供结构、加速反应、充当信使、对抗疾病等。它们由氨基酸组成，在三维空间中折叠成无数不同的形状。蛋白质的形状与其功能紧密相关，氨基酸序列中的一个错误就可能对人类健康造成毁灭性的后果。 变构是蛋白质功能尚未解开的谜团之一。当一个分子与蛋白质表面结合时，同一蛋白质的远端发生变化，通过远程控制来调节其功能，就会产生变构效应。变构效应可以导致许多致病突变，包括许多癌症驱动因素等，都是不可控的。 尽管变构位点非常重要，但它们很难找到。这是因为控制蛋白质在原子水平上工作的规则是无形的。例如，一种蛋白质可能在进入的分子存在下变形，从而暴露出其表面深处的隐藏口袋，这些口袋可能是变构的，但仅通过常规结构测定无法识别。 尽管变构位点非常重要，但它们很难找到。这是因为控制蛋白质如何在原子水平上工作的规则是看不见的。例如，当分子进入蛋白质时，蛋白质会变形，从而暴露出其表面深处的隐藏口袋。这些口袋可能是变构的，但仅通过蛋白质的常规结构无法准确识别。 传统上， 药物设计者的治疗方法针对的是蛋白质的活性部位，即发生化学反应或结合靶点的小区域。 这些药物（也称为正构药物）的缺点是，许多蛋白质的活性位点看起来非常相似，因此药物往往会同时结合或抑制不同的蛋白质，导致潜在的副作用。相比之下，变构位点的特异性意味着变构药物更有针对性，是目前最有效的药物类型之一。许多变构药物都是偶然发现的，可以治疗从癌症到艾滋病再到激素紊乱等各种疾病。
从不同角度显示人类蛋白质PSD95-PDZ3的三维图像。所示为活性位点中相互纠缠的CRIPT（黄色），蓝色到红色的渐变表明变构效应的可能性在增加。 研究团队开发了一种称为双深度PCA（ddPCA）的技术来应对这一挑战，他们称之为“蛮力实验”。 “我们尝试打破一切固有规则，重新描绘其运作的原理。”CRG系统生物学项目协调员、该研究作者之一本·莱纳（Ben Lehner）解释说：“这就像怀疑汽车出了毛病，但修理工不仅仅检查了有问题的火花塞，而是拆掉了整辆车，一个零件一个零件地检查。通过无数次测试和检查，我们最终确定了所有真正重要的部件是哪些。” 这种方法的工作原理是改变组成蛋白质的氨基酸，从而产生数千种不同版本的蛋白质，每个都有一个或两个序列上的差异。然后在实验室的活细胞中同时测试突变的影响。 莱纳补充说：“每个细胞都是一个制造不同版本蛋白质的小工厂。在一个试管中，我们有数百万个不同的工厂，因此我们可以非常快速地测试所有不同版本蛋白质的工作情况。”。从实验中收集的数据被输入神经网络，算法通过模仿人脑的操作方式来分析数据，从而生成详尽的图谱，精确定位蛋白质表面变构位点的位置。 这种方法的一个巨大优势是，它是一种可供世界各地任何研究实验室使用的、价格合理的技术，大大简化了寻找变构位点所需的过程。与其他更贵、更耗时的实验室方法相比，该技术的准确度更高。 从长期来看，这项技术有潜力应用于研究蛋白质的功能和进化。研究团队相信，如果扩大应用规模，根据蛋白质的氨基酸序列精确预测蛋白质的性质将会取得长足进展。 这将开启一个预测性分子生物学的新时代，开发新药和无害生物产业的发展会更快。 “有些工具通过读取蛋白质的序列来预测蛋白质的结构。但我们的方法更进一步——揭示蛋白质是如何工作的。这是让生物学像飞机、桥梁或计算机一样实现工程化的更大愿景。70多年来，我们一直面临着同样的挑战。事实证明，这些挑战比我们之前认为的更容易处理。如果我们成功，它将开启一个前所未有的领域！”莱纳总结道。 参考文献：
https://phys.org/news/2022-04-abundant-secret-doors-human-proteins.html
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