2014-3-11生物通报道： 麻省大学分子生物学家Michele Markstein和哈佛医学院Norbert Perrimon领导研究团队，在特殊的动物模型中对目前使用的化疗药物进行了系统性的测试。他们发现，一些化疗药物具有严重的副作用，会诱导干细胞高度增殖，从而导致肿瘤复发。文章于三月十日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
Markstein说，“我们发现一些阻止肿瘤快速生长的化疗药物，对同一个动物体内的其它干细胞具有相反的效果，导致它们过快分裂。这非常令人惊讶，同样的药物竟然会对动物体内的不同细胞产生完全相反的作用：在一个细胞群体中抑制肿瘤生长，同时又在另一个细胞群体中促进生长。我们的研究不仅具有重要的临床意义，还为人们展示了进行药物评估的新工具——果蝇的肠道干细胞。”
她补充道，“果蝇肠道的干细胞与人类肠道的干细胞非常相像，而且果蝇易于操作比小鼠还方便。”
Markstein进一步解释说，“当涉及到干细胞时，进行动物实验很重要，因为干细胞微环境的其它细胞对它们的影响很大。而我们观察到的药物副作用，正是因为化疗药物破坏了干细胞微环境中的其它细胞。作为对这些破坏的应答，干细胞开始高度活跃的增殖。”
研究人员在成年果蝇中展开了大规模的抗癌药物筛选，他们认为这一方法也可用于其他化合物。作者们强调，基于体外细胞的传统方法可以鉴定直接作用于干细胞的药物，但却无法反映药物对干细胞微环境的影响。然而对于干细胞来说微环境是至关重要的，为干细胞提供着分裂、分化和死亡的线索。
果蝇肠道是“现成的干细胞微环境”，Markstein指出。她和同事将一个人类致癌基因插入果蝇基因组，并在果蝇的肠道干细胞启动该基因，使果蝇肠道形成了快速生长的肿瘤。
为了充分利用果蝇的现成微环境，研究人员还开发了确定肠道内肿瘤大小的新技术。之前的标准操作是用绿色荧光蛋白进行标记，然后将果蝇解剖以观察肿瘤。在这项研究中，研究人员改用了萤火虫的萤光素酶，这使他们可以通过压碎一群果蝇来检测肿瘤大小，不再需要一个个的进行解剖。
他们从美国国家癌症研究所获得了目前临床上使用的88种化疗药物，并在果蝇中进行了检测。之后，研究人员又在一个大型小分子文库中筛选了新的抗癌药物。他们鉴定了一些可以抑制肿瘤又不引起副作用的化合物，其中三种来自于中药提取物。
Markstein介绍到，“我们将多种FDA批准的抗癌药物喂给果蝇，发现其中14种药物能够抑制果蝇肠道的肿瘤生长。这说明果蝇的确可以作为癌症研究的临床模型。另外，我们还发现这些抑制肿瘤的药物中，有半数会对非肿瘤干细胞产生相反的影响，导致它们过度增殖。这些细胞拥有正确的遗传背景，但却可能发展成为癌细胞。”
这样的结果看起来令人震惊，但其实已经有其它研究组在小鼠中发现过类似的药物副作用，Markstein指出`。在小鼠模型中，阿霉素（doxorubicin）会通过触发TNF-alpha通路诱导细胞过度生长。只不过，包括阿霉素在内的一些化疗药物在果蝇中触发的是JAK-STAT通路，这一通路在果蝇和人类中是进化保守的。研究人员指出，上述通路都会引发炎症反应，而炎症与癌症常常紧密相连。（推荐阅读：Nature炎症为癌转移引路）
作者总结道，在动物体内进行药物筛选是值得的，另外也很有必要检测药物对多种细胞类型的影响。Markstein强调，与化疗药物对干细胞本身的影响相比，它们对干细胞微环境的影响也同样重要。
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生物通编辑：叶予
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Systematic screen of chemotherapeutics in Drosophila stem cell tumors
Here we report the development of an in vivo system to study the interaction of stem cells with drugs using a tumor model in the adult Drosophila intestine. Strikingly, we find that some Food and Drug Administration-approved chemotherapeutics that can inhibit the growth of Drosophila tumor stem cells can paradoxically promote the hyperproliferation of their wild-type counterparts. These results reveal an unanticipated side effect on stem cells that may contribute to tumor recurrence. We propose that the same side effect may occur in humans based on our finding that it is driven in Drosophila by the evolutionarily conserved Janus kinase-signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) pathway. An immediate implication of our findings is that supplementing traditional chemotherapeutics with anti-inflammatories may reduce tumor recurrence.
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