Nature:环路新概念！科学家揭示大脑-脂肪环路可调控固有淋巴细胞活性

最近的发现调节免疫反应的神经环路被称为胆碱能“抗炎反射”：迷走神经感觉传入神经元感知外周炎症，激活脑干环路，最终通过迷走神经传出神经元信号减少外周细胞因子的产生（1）。

交感神经元介导身体的“战斗或逃跑”反应。脊髓中的节前交感神经元将纤维投射到外周神经节，在那里神经节后神经元通过儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）向组织发送传出信号。

固有淋巴细胞（Innate lymphoid cells，ILCs）是一类缺乏重排的抗原特异性受体的特殊淋巴细胞，其中家族成员ILC2富集表达皮肤、肺、肠道上。

交感神经元释放的去甲肾上腺素驱动脂肪组织分解，产热；ILC2 通过 Met-脑啡肽 (Met-enk) 促进内脏脂肪组织代谢。间充质细胞已被证明通过 IL-33 信号调节内脏脂肪中的免疫细胞稳态，并且这是由皮下脂肪中的交感神经输入调节的。

2021年8月18日葡萄牙里斯本尚帕利莫未知研究中心Henrique Veiga-Fernandes研究团队发现揭示了交感神经末梢作用于邻近的脂肪间充质细胞通过 β2-肾上腺素能受体控制神经胶质衍生神经营养因子 (GDNF) 的表达和性腺脂肪中 ILC2 的活性。

干预交感神经元后影响ILC2活性

性腺脂肪组织 (GAT)密集表达交感神经元纤维（表达酪氨酸羟化酶TH）网络。研究人员利用6-羟基多巴胺诱导外周儿茶酚胺能神经元凋亡后，ILC2来源的白细胞介素 (IL-)5、IL-13 和 Met-enk表达降低。特异性损毁外周交感神经元后ILC2活性降低。

而激活 β2-肾上腺素能受体（Adrb2）或慢性激活外周交感神经元后ILC2活性增强，这些结果表明交感神经元可调控脂肪组织中的ILC2。

那么交感神经元是如何调控脂肪组织中的ILC2活性的尼？表达血小板衍生生长因子受体-α (PDGFRA) 的间充质基质细胞 (MSC) 表达Adrb2 的表达最高，其次是神经胶质细胞、内皮细胞、脂肪细胞。而性腺脂肪组织交感神经元的轴突靠近间充质基质细胞和胶质细胞。

特异性敲除淋巴细胞或胶质细胞上的Adrb2后并不会引起ILC2的变化，但是敲除MSC上的Adrb2后引起脂肪ILC2来源的细胞因子产生减少。这就表明交感神经信号并不是直接，而是通过作用于邻近的脂肪间充质细胞间接调节脂肪 ILC2。

为进一步交感神经元-间充质基质细胞是如何相互作用，他们通过单细胞测序发现36个基因在经过6-羟基多巴胺处理后表达降低，其中胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的表达降低最为显著。

GDNF高度表达在间充质基质细胞，化学抑制交感神经元活性或激活Adrb2改变性腺脂肪组织间充质基质细胞的GDNF表达，但不改变脂肪细胞和内皮细胞中GDNF表达。特异性敲除间充质基质细胞的Adrb2后GDNF表达降低。这就表明交感神经末梢作用于邻近的脂肪间充质细胞通过 β2-肾上腺素能受体控制神经胶质衍生神经营养因子 (GDNF)。

使用伪狂犬病病毒 (PRV) 进行了跨突触追踪，逆行投射到脑干、中脑、杏仁核和下丘脑等区域。通过腺相关病毒 (AAV) 注入 GAT 后发现AAV投射到生殖股神经的交感神经元纤维（该神经纵向延伸至腰大肌腹侧，为完成提睾反射的重要神经）。

病毒感染的胞体位于椎前主动脉肾神经节（ARG）和背根神经节（DRG）。然而投射到DRG的神经元不表达TH，投射到ARG的神经元表达TH。这就表明肾神经节包含传出交感神经支配GAT的细胞体。

单侧手术切断生殖股神经后GDNF表达降低，与此同时ILC2活性也降低。化学抑制脂肪组织中的交感神经元后降低ILC2活性，激活交感神经元后增加ILC2活性.

总的来说，本文确定了神经环路（大脑-脂肪环路）和免疫细胞（ILC2）协同驱动器官间通讯，这对于了解机体能量代谢和肥胖提供了新的视野。

【参考文献】

1.Chu, C., Artis, D. & Chiu, I. M. Neuro-immune interactions in the tissues. Immunity 52,464–474 (2020).

2.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03830-7

文中图片来自参考文献

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