由于癌症干细胞具有化疗耐药性，从而使得多种癌症难以得到医治。而对现有药物再定位，或许能够显著改善一种白血病的治疗疗效。
在大多数慢性髓细胞性白血病（CML）病例中，只要坚持每日口服药物，就能将原本处于进展期、最终致命的癌症转化为慢性、相对易于控制的疾病。但是，这并不等于治愈。由于处于持续休眠（潜伏期，非细胞周期）的状态，具有耐药性的白血病干细胞（leukaemic stem cell, LSC）对患者构成了严峻的临床挑战，那么，任何试图治愈CML的疗法都必须要将目标集中在根除这种细胞上。Prost等人发表了一些关于该病潜伏期及早期临床症状的重要发现，并对一种目前用于治疗糖尿病的药物再定位进行了阐述。该药靶向控制休眠期LSC的通路，促使这类细胞逐渐走向消亡。
CML产生的原因在于正常的血液干细胞发生了变异，即9号和22号染色体上的基因相互移位。这个移位过程生成了一种名为BCR-ABL1的癌症驱动基因，这个基因能产生具有较高酪氨酸激酶活性的蛋白质，导致细胞不受控制地增殖。目前，研究人员已经证实BCR-ABL1足以驱动小鼠模型发展成为白血病，此蛋白质的发现也已促使人们开发出酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于CML的治疗。
自此之后，TKI在过去的二十年间奇迹般地改善了这类癌症患者的转归。大多数出现该病早期症状的患者都能对TKI疗法产生快速响应，进入持久的缓和状态。但是，TKI无法根除可激发与维持CML的LSC；而且，这类已产生耐药性的细胞能够驱动癌症复发，甚至进化出对TKI耐药性更高的细胞，导致疾病更加来势汹汹。结果，那些接受终生TKI治疗的患者就会面临与此相关的（且往往是严重的）副作用，并且可能再也无法对此疗法产生响应。此外，那些接受了TKI的患者的生存率虽然得到了极大提高，但也意味着CML的流行性逐年增加，这一问题具有潜在的社会和经济意义。
对此，人们提出了几种可能的机制，以解释LSC对TKI灵敏度降低的现象，其中就包括细胞休眠。据Prost等人报道，LSC休眠是由一条含有PPARγ受体、转录因子STAT5与HIF2α，以及CITED2蛋白质的通路调控的，这条通路已知可调控血液干细胞的休眠（图1）。这项研究还有一个特点，就是从CML患者体内获取原始的血液干细胞（可表达CD34基因标记），以解析这条通路，并确定其中每一个组分在调控LSC休眠中的作用。
图1. 以白血病干细胞为靶标治疗慢性髓细胞性白血病。Prost等人描述了一条分子通道（包括PPARγ受体、转录因子STAT5与HIF2α，以及调节蛋白CITED2），这条通路可诱导白血病干细胞（LSC）进入休眠期。他们还表示，曾批准用于治疗糖尿病的吡格列酮能激活PPARγ，以阻断这条通路；若同时联用酪氨酸激酶抑制剂（TKI，可抑制蛋白质BCR-ABL1，进一步抑制STAT5，TKI是对抗活性（细胞周期性）白血病细胞的标准疗法），则能杀灭这类干细胞。此外，还有几种原本用于治疗其它疾病的药物（如阿西替尼、三氧化二砷和羟化氯喹），也已被再定位，以用于治疗慢性髓细胞性白血病，但它们的作用机制与前者不同。
接着，作者继续向我们展示研究结果：他们使用了药物组合——伊马替尼（imatinib，曾用于控制CML的标准TKI）和抗糖尿病药物吡格列酮（PPARγ激活剂）来阻断这条CML细胞通路。结果，两种药物的协同作用使得STAT5表达减少，活性降低；HIF2α与CITED2表达下调，从而导致休眠期LSC凋亡。尽管这种药物组合导致LSC被杀灭的机制不甚清晰，但恐怕只有两种可能：要么直接杀灭，要么驱动细胞结束休眠，两种结果均可能促使TKI根除癌细胞。此外，作者还对化合物JQ1——一种溴区结构域（bromodomain）抑制剂进行了阐述，该化合物具有广谱活性，其中就包括对STAT5活性的抑制，其效应不亚于吡格列酮（与伊马替尼联用的药物）。显然，这个发现支持了STAT5通路对LSC休眠的作用，但可能还有其它药物通过这条或者其它通路靶向LSC，因此研究的大门还是敞开的。
总的来说，这些研究结果都强化了一个观点：癌症干细胞在其它正常的分子通路中表现出易感性，我们可以选择性地靶向这些分子通路从而治愈疾病。早期的研究工作显示，CML干细胞的休眠在某种程度上是由早幼粒细胞白血病肿瘤抑制蛋白维持的，三氧化二砷（砒霜）可以靶向这种蛋白，而且细胞自噬通路同时也是CML干细胞的生存通路，我们可以再定位抗疟疾药物羟氯喹来靶向这条生存通路。目前，这些治疗方法都已进入临床测试阶段。
另外，Prost等人还为三位CML患者进行测试。他们在伊马替尼疗法中加入吡格列酮，以观疗效。结果发现，该药物组合将白血病残留病患者治愈了。而且，在停止吡格列酮治疗之后，效果还能持续数月至数年。这些数据为2009年7月启动的2期临床试验（ACTIM EudraCT 2009-011675-79）提供了强大的理论依据。当然，尽管这项试验的中期结果非常鼓舞人心，但它并非随机试验，因此仍会难以明确地证实这种反应率提高的现象是由吡格列酮促成的。
因此，尽管需要对上述组合疗法开展进一步的临床试验，但Prost等人阐述了药物再定位在CML研究中的实质性潜力。他们的结果与近期的一篇报道是一致的，该报道显示：阿西替尼（axitinib）——一种批准用于治疗耐药性肾细胞癌的TKI——被再定位，这样可以解决CML中的TKI耐药性情况。另外，使用已经被批准用于其它适应症的药物，能使药物研发之路缩短5-10年，从而减少风险和成本。
尽管药物再定位具有相当的偶然性，但以对抵抗这种疾病的细胞系模型的药物活性观察为基础，Prost等人仍有充足的理由将PPARγ激活物（如吡格列酮）用于CML研究。目前，大约已有30%最新批准用于某种特定治疗的药物得到再定位，用于另一种疗法，而这种由假说驱动的再定位机制在抗癌药物发现方面的应用很可能会越来越广泛。而随着我们对细胞通路及生命过程的逐渐了解，以及我们对新型计算方法的利用，促使疾病源性、药物源性和治疗源性的药物进行再定位，这个数字（30%）将会进一步增加。总之，可以明确的是，药物再定位将会日益有利于药物快速进入临床。正如Prost等人所说，恐怕很快CML及其它癌症中出现的休眠干细胞的末日就会到来。
原文检索：
联系客服
