顺治对汉官和百姓采取了怀柔政策，而对于割据势力，顺治没有心慈手软，他决心出动重兵镇压。顺治亲政时并未完成统一。豪格平定四川后，张献忠残部孙可望、李定国等大西农民军退至云贵一带，与南明政权结盟，形成一股强大的反清势力。双方相约联合抗清，永历帝封孙可望为秦王。但孙可望根本不把抗清一事放在心上，只顾在贵阳作威作福。李定国与孙可望不同，他一直将抗清作为人生首要大事，在云南花了一年多的时间训练精兵，并加紧制造武器盔甲。更令人叹为观止的是，他聘请了一大批能驯服大象的人，组织了一支象队，这对清军的步骑兵威胁极大。经过充分准备后，李定国开始出兵伐清。由于他的军队训练有素，战斗力强悍，军纪严明，所以一路势如破竹，从云南、贵州一直打到湖南，接着又率军进攻桂林。
驻守桂林的清军将领是孔有德。见李定国军来攻，他便亲自率领军出城迎敌。两军对垒后，面对李定国军前高大威猛的象队，清军战马吓得四处乱窜，李定国军奋勇追击，将清军杀得溃不成军。孔有德率残部仓皇撤进桂林城。李定国将桂林紧紧包围，日夜猛攻，桂林城很快被攻破，孔有德见大势已去，投火自焚。永历帝接到李定国大胜捷报后，非常高兴，封李定国为西宁王。接着，士气正盛的李定国又带兵出征湖南，连克永州、衡阳、长沙等重镇。清廷为之震动，忙派亲王尼堪带兵十万反攻。李定国知道消息后，主动撤出长沙，却在长沙到衡阳的路上设伏，准备伏击清军。傲慢自大的尼堪认为李定国撤退是因为怕自己，于是率部追击，结果中了埋伏，损失惨重。就在李定国连战连捷之时，孙可望由于嫉妒李定国，竟然设鸿门宴，企图加害李定国。李定国发现孙可望的诡计后，只好带兵出走云南。
孙可望对李定国的战绩十分羡慕，于是效仿李定国，也率军进攻湖南，却打了个大败仗，这使孙可望在将士中威信扫地。孙可望一心想除掉李定国，于是亲自率兵进攻云南。不料将士们纷纷倒戈。最后，已成为丧家之犬的孙可望逃到长沙投降清军。永历政权经过孙可望叛乱后力量大为削弱，而孙可望降清后，将李定国军的详细情况告诉了清军。掌握李定国军内部情况后，顺治十五年(公元168年)，清军在吴三桂等人的率领下分三路进攻云南。李定国命部队分三路阻击，然而几路守军均作战失利，李定国被迫逃往昆明。永历帝在清军强大的攻势下，并且得到这个消息后仓皇逃往缅甸。李定国坚持在云南边境抗清，名将李定国13次请永历帝回国，企图恢复南明政权，但永历帝都不敢回国。
笔者认为，顺治十八年，吴三桂率军进攻缅甸，强迫缅甸交出永历帝，缅甸不敢得罪清军，只好交出永历帝以求息事宁人。永历帝回昆明后最终仍被吴三桂处死，最后一个南明政权至此灭亡。得到永历帝被杀的消息后，李定国感慨万千，自己坚持抗清十几年也没有实现光复大明的愿望，后在忧郁中死去。这一时期，感叹世事无常的恐怕不只李定国一个人，贵为天子的顺治因宠妃的离世而看破红尘，他不想再做皇帝，而想出家当和尚。李定国率领大西农民军进入黔、滇地区后，由于形势的变化，放弃了原来的宗旨，采取联明抗清的策略。李定国联明抗清能实现的主要原因是实行联合当地土司和少数民族共同抗清的政策。在李定国的努力之下，大西农民军取得了土司头人和少数民族人民的信任，他们与大西农民军一起建立抗清根据地，使李定国实力得到增强，受到了永历皇帝的重视。
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