对抗HIV路上：疫苗和小分子药物齐头并进

据统计，截止2016年年底，全球累计死于艾滋病毒感染的人口数量约3600万，病毒携带者超过3530万，并且这一数字正在以每年新增200万例的速度递增。1987年，全球首个抗击艾滋病毒感染的药物齐多夫定上市。近四十年来，人类抗击艾滋病毒感染的努力从未停止过。

近日，又有新的疫苗和化学小分子药物有望加入对抗艾滋病毒的阵营。强生（Johnson & Johnson）宣布，旗下Janssen Pharmaceutical Companies在研的马赛克HIV-1疫苗（Ad26-envmosaic vaccine）获得了首个临床（APPROACH研究）数据。吉利德科学公司（Gilead Sciences）宣布在明年启动HIV衣壳蛋白抑制剂临床实验，这将是此类抑制剂首次进入临床研究阶段。

马赛克疫苗获得首份临床数据

2005开始，Janssen的疫苗预防部门就一直参与由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）支持的综合临床前/临床期艾滋病疫苗发展计划（IPCAVD）。上述APPROACH临床研究使用了一类基于“马赛克”嵌合型技术的疫苗，含有来自全世界引起HIV-1感染的不同HIV病毒亚型的免疫原。这些免疫原应用了Janssen基于腺病毒血清型26（Ad26）的AdVac技术，通过病毒载体递送。于是，病毒载体与可溶性蛋白质等成分组合，形成了嵌合型初始加强性疫苗方案：它们首先引发免疫系统反应，然后增强免疫系统，最终目的是产生更强大和更持久的免疫力。

疫苗引发的细胞免疫应答(来源:Cell)

在临床前临床研究中，含有“马赛克”嵌合型疫苗的方案证明可以防止感染HIV样病毒。在针对恒河猴的动物实验中，最有效的初次加强方案将感染的暴露风险降低了94％，并在六次暴露后导致66％的完全保护。

APPROACH（HIV-V-A004 /NCT02315703）在美国、卢旺达、乌干达，南非和泰国进行，是一涉及393例健康未感染HIV病毒成年人的多中心、随机、平行、安慰剂对照、双盲临床1/2a研究。它正在评估各种“马赛克”嵌合型初始加强HIV-1疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。所有疫苗方案似乎都具有良好的耐受性。第三次疫苗接种后的主要分析显示，大多数活性疫苗方案在100％的研究参与者中引发抗体反应。

衣壳蛋白抑制剂准备开始临床实验

几乎在同一时间，吉利德科学公司宣布，该公司准备明年正式启动HIV衣壳蛋白抑制剂临床实验，这将是此类抑制剂首次进入临床研究阶段。吉利德称该类抑制剂可以每月给药一次，甚至每季度给药一次。

目前抗艾滋病主流药物作用机制是通过阻断病毒酶作用，但是病毒很容易会耐药性。药物化学家不得不一直更新药物或者药物组合。比如，由华裔科学家何大一提出的鸡尾酒疗法，把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展。

HIV Capsid(来源:C&EN)

除此之外，为了对抗HIV的耐药性，艾滋病病毒衣壳（HIV Capsid）逐渐成为非常有潜力的靶点。病毒基因组均由一层蛋白膜包裹着，这种结构称为核衣壳（nucleocapsid），而蛋白膜则称为衣壳（capsid）。病毒体的基本结构是核衣壳，但有些病毒在核衣壳外还包被一层或多层蛋白膜或脂质膜，比如艾滋病毒。艾滋病病毒衣壳由1500个衣壳蛋白组成，通过形成六聚物和五聚物排列成茄型壳状物保护病毒基因组。HIV病毒会绑定细胞表面受体，然后将衣壳转移到细胞胞浆之中，从而感染人体细胞。吉利德的科学家要证明小分子化合物能破坏该屏障并有效阻止病毒复制，希望通过阻碍病毒衣壳形成或摧毁病毒衣壳来削弱甚至杀死艾滋病病毒。

辉瑞

辉瑞的PF-3450074(来源:C&EN)