遗传性视神经病变是由核基因组或线粒体DNA突变导致视神经损伤的一大类疾病，可以独立存在，也可以是全身综合征的一部分，是儿童和青少年盲的一个重要原因。
按照遗传方式不同，遗传性视神经病变可分为四种：Leber遗传性视神经病（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）、常染色体显性遗传视神经萎缩（Autosomal dominant optic atrophy，ADOA）、常染色体隐性遗传视神经萎缩（Autosomal recessive optic atrophy，AROA）和X连锁隐性遗传视神经萎缩（X-linked recessive optic atrophy，XROA），临床中以前两种最为常见，其中，LHON为线粒体遗传。
1.常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）
特定的核基因突变可以导致遗传性视神经病变，称为常染色体遗传性视神经萎缩。该病患者可仅表现为视神经萎缩，也可以伴发白内障、眼外肌麻痹、耳聋，周围神经病变、心脏病等，称为遗传性视神经萎缩附加症状。通过连锁分析，目前已确定了8个视神经萎缩致病基因的染色体候选位点，其中OPA1是最早克隆的基因（表1）。另外两个已克隆的基因为OPA3和TMEM126A。
多项研究表明，75%以上的常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）是由OPA1基因突变所致。OPA1基因在人体各组织广泛表达，在人视网膜、脑组织、心脏、前列腺、肌肉组织表达最高。OPA1基因编码蛋白是一种发动蛋白相关GTP酶，含有5个功能域：N端线粒体导向序列，N端盘曲螺旋样结构域，GTP酶结构域，中心发动蛋白结构域和C端盘曲螺旋结构域。OPA1定位于线粒体内膜，主要参与调节线粒体内膜融合、维持线粒体嵴网状结构。
表1 常染色体遗传性视神经萎缩致病基因染色体位点和基因及其突变导致的临床表现
基因位点
染色体位置
致病基因
遗传方式
附加症状或疾病
OPA1
chr3q28-q29
OPA1
AD
眼肌麻痹、耳聋、周围神经病变、多发性硬化
OPA2
chrXp11.4-p11.21
致病基因未确定
X-Linked
-
OPA3
chr19q13.2-q13.3
OPA3
AD或AR
白内障、周围神经病变
OPA4
chr18q12.2-q12.3
致病基因未确定
AD
-
OPA5
chr22q12.1-q13.1
致病基因未确定
AD
-
OPA6
chr8q21-q22
致病基因未确定
AR
-
OPA7
chr11q14.1-q21
TMEM126A
AR
耳聋、心脏病
OPA8
chr16q21-q22
致病基因未确定
AD
耳聋、心脏病
注：AD:常染色体显性遗传；AR:常染色体隐性遗传；X-linked:X连锁遗传。
2.Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病（LHON）是一种线粒体遗传的疾病，患者多为男性，通过女性传递。主要临床表现为急性或亚急性、无痛性中心视力下降并逐渐恶化，数周到数月后另一眼受累。双眼同时发病的报道也很常见。多数患者仅有视功能障碍，也有部分患者出现心脏传导功能异常、听力下降或神经系统症状。
全世界90%以上的LHON患者是由mtDNA 3460、11778和14484三个位点的突变所致。11778位点突变一般表现为严重的视力丧失和预后不良，14484位点突变的患者常有不同程度的视力恢复，3460位点突变的临床表现介于两者之间。除了3个常见的原发mtDNA突变，随后又陆续发现了多个LHON罕见原发mtDNA突变。中因LHON 54位点快速检测包含19个原发位点突变和35个候选原发位点突变。候选原发位点突变仅在个别家系或个别患者中检出，致病性有待进一步验证，被定义为候选位点。
LHON是多因素参与的复杂疾病，有明显的外显不全特点，即不是所有携带mtDNA原发突变的个体都出现视神经损伤的临床表现。50%携带mtDNA原发突变的男性有视力损伤的临床表现，而仅10%的女性有视力损伤的临床表现。LHON原发mtDNA突变是发生LHON的必要因素，但不足以引起视神经萎缩，还有一些其他遗传或环境因素参与了LHON的发病。一些分子流行病研究提示长期吸烟和饮酒是增加mtDNA原发突变携带者发生视神经损伤的诱发因素，对于mtDNA原发突变携带者，强烈建议其不要吸烟和饮酒。（《遗传性视神经病变》李杨）
3.检测方案
视神经疾病是一组病因复杂的疾病，需要根据患者的表型及家族史确定检测方案。能判定常染色体显性遗传的家系，建议做眼科遗传病Panel检测；母系遗传的家系，或其他散发或不明原因、缺乏明确家族史的家系，建议做眼科遗传病Panel加线粒体54位点检测。
4.案例分析
临床印象：患者，男，7岁。先证者临床诊断为视神经萎缩，1月份以来发现视力下降严重，右眼0.1视力，左眼几乎看不到，2-3月前视力均正常，先证者母亲，舅姥爷，外婆，外曾祖母（外婆的母亲）视力均不好（详见以下家系图）。
检测项目：眼科遗传病基因检测和LHON 54位点快速检测
方法说明：（1）从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段基于NovaSeq 6000技术测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。（2）PCR扩增mtDNA 54个位点及其旁侧序列，DNA自动分析仪检测扩增产物。
检测结果：眼科遗传病基因检测结果为阴性，LHON54位点快速检测检测到如下致病变异
基因名称
基因组位置
变异
合子类型
ACMG
变异评级
遗传方式
变异来源
关联疾病
mtDNA
NC_012920
ND4
m.11778G>A;
p.Arg340His
均质
Pathogenic
线粒体
母源
Leber遗传性
视神经病
(MIM:535000)
备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。
遗传解析
mtDNA基因变异常引起Leber遗传性视神经病，以线粒体方式遗传。
先证者样本经检测发现：mtDNA ND4 m.11778G>A;p.Arg340His，均质变异，此变异为致病性变异，可致线粒体遗传性Leber遗传性视神经病[参考文献1]。
遗传咨询建议：
mtDNA基因变异常引起Leber遗传性视神经病，以线粒体方式遗传。先证者父亲不携带以上变异；先证者母亲、姐姐携带以上均质变异。
建议：
1.进一步确认先证者姐姐的表型。
2.对家系中其他成员，尤其是患病成员，进行该变异位点检测。
3.生育之前进行遗传咨询。
金标准检验：
参考文献：
1. Wallace, D. C., Singh, G., Lott, M. T., Hodge, J. A., Schurr, T. G., Lezza, A. M., Elsas, L. J. and Nikoskelainen, E. K. （1988）. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science 242（4884）:1427-1430.
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