作者：姜海洋, 郑新宇
文章来源：国际外科学杂志, 2022,49(3)
摘 要
近年来，早期乳腺癌的治疗顺序发生了根本改变。一些临床试验表明，取代手术-辅助化疗模式，在手术前进行全身化疗(联合人类表皮生长因子受体2靶向治疗)具有明显获益。新辅助治疗可以使原发肿瘤和淋巴结降期，可以将不可手术转变为可手术，不可保乳变为可保乳，并可能避免腋窝淋巴结清扫。同时新辅助治疗还可以监测个体的药敏反应，以及基于残留病灶的更准确的预后评估，从而指导术后的强化辅助治疗。新辅助治疗的升阶及降阶治疗包括：获得病理完全缓解的患者可能避免进一步化疗或降阶局部区域治疗，而具有残留病灶的患者可以在术后接受强化全身治疗。因此，新辅助治疗不再是一种选择，而成为早期乳腺癌准个体化治疗的标准平台。
1 新辅助治疗之路
早在1957年，Kennedy等[12]在《癌症》杂志上发表了题为"手术作为乳腺癌激素治疗的辅助手段"的文章，阐述了NAT的理念，准确地描述了联合NAT、手术和放疗来治疗非转移性、不能手术的乳腺癌的可行性。
1981年，意大利米兰国家癌症研究所报道了第1个术前化疗的临床试验[13]：132例局部晚期乳腺癌患者化疗(阿霉素联合长春新碱)后实施放疗或乳房切除术；然而，两组之间的临床效果(包括局部控制)没有显著差异。1997年，NSABPB-18试验直接比较相同化疗方案NAT和辅助治疗的差异，可手术的乳腺癌患者分别在术前(n＝747)或术后(n＝759)随机接受4个周期的阿霉素联合环磷酰胺(AC)化疗；试验组(术前化疗组)80%的患者肿瘤减小50%，但无病生存期(Disease-free survival，DFS)、远端无病生存期(Distant disease-free survival，DDFS)或总生存期(Overall survival，OS)没有差别[14]。
NSABP-B27试验为了证实联合化疗的效能，患者被分为3组，即术前AC(阿霉素和环磷酰胺)方案4个周期后手术，术前AC序贯T(紫杉醇)方案8个周期后手术，术前AC方案4个周期化疗后手术、术后再行T方案4个周期化疗；结果显示，在AC方案中添加T对DFS或OS均没有显著影响；然而，与AC后手术组相比，AC+T显著增加了病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)(26% vs 13%，P<0.000 1)[定义为除了原位癌(ypT0/ypN0)，乳腺或淋巴结无病理性残余病灶]。而达到pCR的患者具有显著优越的DFS和OS[15]。
美国食品药品监督管理局建立了新辅助乳腺癌协作研究组(CTNeoBC)，该组分析了12项有关pCR与长期生存相关性的新辅助随机对照试验；结果显示，pCR与长期生存之间的关联在浸润性乳腺癌患者中最显著[16]。NAT后曲妥珠单抗治疗组pCR率最高(50.3%)，其次为三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)(33.6%)、未实施曲妥珠单抗治疗的HER2+/HR-乳腺癌(30.2%)，而在病理Ⅲ级HR+/HER2-乳腺癌(16.2%)中也较高。随后，各个级别、领域、不同分子分型、不同药物组合的新辅助临床试验层出不穷；直至颠覆认知的针对残留病灶(Residual disease，RD)辅助强化的CREATE-X试验[17]和KATHERINE试验[18]，以及正在进行中的针对新辅助后pCR患者的降阶治疗可能的探索[11]。
2 三阴性乳腺癌的新辅助化疗
乳腺癌的激素受体(Hormone receptor，HR)包括雌激素受体(Estrogen receptor，ER)和孕激素受体(Progesterone receptor，PR)。TNBC是ER、PR、人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均为阴性的乳腺癌。这种排他性的定义使得TNBC是一种"挑选剩余"的未分类的乳腺癌；寻找新的靶点；从而把它变成四阴、五阴性乳腺癌是学界一直努力的方向。TNBC绝非是一种单一的性质相同的"亚型"，对它作为一种"亚型"来治疗和研究实属医学界的无奈。
近年来，试图对TNBC进行4~6种类型的分型，以图分类而治，实质上也是寻找新的治疗靶点[19]。TNBC唯一的系统治疗就是化疗；TNBC排除了冗长的内分泌治疗(5~8年)和靶向治疗(1年)；加上化疗效果甚佳，使得TNBC成为新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NCT)新药或其他靶向新药最佳的、最简化的药物研发和试验平台。
TNBC采用标准的蒽环类和紫杉类的治疗方案，pCR率为30%~40%[20,21]；为提高TNBC中的pCR率，多种策略及治疗靶点的探索一直在进行中；如添加铂类使pCR率增加到45%[22]；而长期获益尚未证实[20]；白蛋白紫杉醇替代传统的紫杉醇的研究得到了矛盾的结果[23,24,25]。同样，抗血管内皮生长因子受体单克隆抗体贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉帕利(Veliparib)均未在pCR率方面得到理想的结果[21,26]；免疫检查点抑制剂抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)德瓦鲁单抗(Durvalumab)和阿特珠单抗(Atezolizumab)未能证实可以显著提高pCR率[27,28]。
然而，PD-1帕博利珠单抗(Pembrolizumab)序贯卡铂和紫杉醇，统计学上显著提高了pCR率，Pembrolizumab化疗组的pCR率为64.8%(95%CI：59.9~69.5)，显著高于未使用帕博利珠单抗对照组的51.2%(95%CI: 44.1~58.3)[29]。然而，即便这些策略均有效，总体TNBC的预期pCR率仅能达到50%。达到pCR的患者5年OS和无事件生存(Event-free survival，EFS)分别为94%和90%，未达到的患者5年OS和EFS分别为75%和57%[30]。
显而易见，NAT筛选出non-pCR的患者，从而给予强化辅助治疗具有重大意义；另一方面，这些循证医学的证据反过来告诉大家：如果TNBC采用传统的手术-辅助化疗模式；对于40%~60%的TNBC病例治疗是不足的；如此会失去辅助强化及增加预后的机会。显而易见，NAT致使TNBC术后6~8个周期的辅助治疗常规策略面临挑战。
3 人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的新辅助治疗
15%左右的乳腺癌存在HER2/neu基因扩增致使HER2的过度表达[31]。针对HER2受体有效的靶向治疗使得HER2阳性乳腺癌亚型患者获得了显著的生存获益。大分子的单克隆抗体(即曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(T-DM1)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼、奈拉替尼和吡咯替尼)均被证明可以显著改善预后。由于在NAT中很难将1年的靶向治疗均移至术前，为尽快获得pCR率，靶向治疗通常加入了化疗药物。早期单靶治疗的新辅助临床试验—NOHA试验探讨了联合或不联合曲妥珠单抗的两组局部晚期HER2阳性乳腺癌病例，结果显示，曲妥珠单抗使pCR率显著增加1倍，从19%增加到38%[32]。ACOSOG Z1041试验将可手术乳腺癌患者随机分为两组，结果表明，在传统的含蒽环和紫杉类方案基础上增加曲妥珠单克隆抗体，可以获得更高的pCR率[33]；特别是在HR阴性患者中，pCR率超过了70%。Geparquattro试验研究结果显示，早期HER2阳性乳腺癌中存在肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumorinfiltrating lymphocytes，TIL)，此类患者可以从曲妥珠单克隆抗体联合化疗中获益，TIL增加10%，pCR率显著提高(P＝0.037)[34]。
在NeoALTTO临床试验中，154例患者接受拉帕替尼治疗，149例接受曲妥珠单抗治疗，152例接受联合治疗。联合治疗组(拉帕替尼加曲妥珠单抗)的pCR率显著高于[78/152(51.3%)，95%CI：43.1~59.5]曲妥珠单抗组[44/149(29.5%)，95%CI：22.4~37.5]；差异21.8%(P＝0.000 1)[35]。在Ⅱ期Neosphere试验中，与多西他赛+曲妥珠单抗相比，接受多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的患者的pCR率更高。这些结果使得帕妥珠单抗被美国食品药品监督管理局批准用于高危HER2阳性EBC患者的NAT[36]。NeoALTTO和Neosphere研究表明，在短期(3~4个月)以紫杉烷为基础的化疗中，双靶治疗获得了高pCR率，在激素受体阴性疾病患者中效果更佳。
4 HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗
HR+/HER2-乳腺癌的NAT存在很多争议，原因有以下几个方面：第一，新辅助内分泌治疗(Neoadjuvant endocrine therapy，NET)通常需要5~10年，全部治疗过程移至手术前并不现实，主要是内分泌治疗起效时间长，短期内获得pCR率低，因此，pCR率作为此类乳腺癌NAT的判断指标可能不切实际[37]；第二，由于个体HR阳性细胞的比例有显著差异，部分ER阳性肿瘤细胞比例较低，细胞增殖活跃的(Ki-67表达高)的HR阳性亚型乳腺癌，实际上存在三阴性乳腺癌(Basal-like)的肿瘤细胞群，因此可能更倾向于NCT[38]；第三，CDK4/6抑制剂等新药的出现，给HR+/HER2-乳腺癌的NAT带来了新的希望，但也使此类乳腺癌的NAT及术后辅助强化治疗的情形变得更加复杂。
NET较NCT具有明确的低毒性特征。研究显示，芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor，AI)用于绝经后患者在pCR率、客观缓解率和保乳手术方面与NCT具有接近的疗效[37,39]。P024临床试验证明来曲唑在临床反应率(Clinical response rate，CRR)和保乳率方面优于他莫西芬[9]。对7个随机试验的Meta分析表明，新辅助AI治疗比他莫西芬疗效更好[39]。Ⅱ/Ⅲ期ACOSOG Z1031A试验在ER阳性绝经后乳腺癌患者中来曲唑或阿那曲唑治疗16周与依西美坦的效果相当[40]，3种AI具有临床和生物学等效效应，CRR分别为60%、72%、68%。NEWEST及CARMINA02临床试验也证实用于晚期内分泌治疗的药物氟维司群在绝经后患者NAT中具有明显的疗效[41,42]。
NCT对HR+/HER2-乳腺癌同样有效，近期前瞻性多西他赛+环磷酰胺NCT的试验显示，该化疗方案在Ⅱ、Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者中取得了较高的临床缓解率[38]；特别是对于低HR阳性的患者群。CDK4/6抑制剂与AI或氟维司特联合治疗绝经后晚期或转移性乳腺癌患者同样看到了希望的曙光[43,44]。研究成果正在转化为NAT方案，并提供了探索耐药性机制和新药开发的平台[45]。由于存在漫长的内分泌治疗程序，在ACOSOG Z1701 Alliance试验中，HR+/HER2-乳腺癌患者的保乳手术(Breast conserving surgery, BCS)率为34.5%，显著低于在其他亚型中观察到的BCS率，与该亚型获得的较低的pCR率相关。
5 新辅助治疗的个体化筛选策略
根据分子亚型不同，采用不同辅助治疗策略进行NAT后，部分病例在NAT后仍有RD(non-pCR)，而RD与不良的预后密切相关。这些发现为2个Ⅲ期CREATE-X试验(UMIN000000843)[17]及KATHERINE试验(NCT01772472)[18]提供了立论基础(表1)。
CREATE-X试验研究结果发现：NAT后未达到pCR的HER2阴性乳腺癌患者应用卡培他滨辅助治疗可以显著改善DFS及OS，特别是TNBC(卡培他滨组与未使用卡培他滨对照组的DFS分别为69.8%、56.1%，5年OS分别为78.8%、70.3%)；而HR阳性乳腺癌患者从卡培他滨辅助治疗中并没有显著的获益，卡培他滨组的DFS率为76.4%，对照组为73.4%，OS分别为93.4%、94.0%；究其原因，对于HR+/HER2-乳腺癌，尽管未达到病理完全缓解(non-pCR)，后期足疗程的NET本身可能足以获得类似的疗效，另一方面，内分泌治疗可能掩盖了卡培他滨的效果；再者，卡培他滨无效，并不能证明其他强化治疗手段无效。
对于HER2阳性乳腺癌，KATHERINE试验在使用紫杉烷(含或不含蒽环素)和曲妥珠单抗进行NAT后，比较手术后强化辅助治疗T-DM1和曲妥珠单抗的疗效；对于乳腺或腋窝淋巴结的RD，随机分配T-DM1或曲妥珠单抗14个周期强化治疗；3年中期分析中发现，接受T-DM1治疗的患者乳腺癌复发或死亡的发生率降低了50%(95%CI：0.39~0.64，P<0.001)。T-DM1可以改善患者生存，3年非浸润性无病生存率(invasive disease-free survival，iDFS)从77.0%提升到88.3%，绝对值提升11.3%。T-DM1是第1个获得美国食品药品监督管理局批准的抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugate，ADC)。T-DM1通过曲妥珠单抗与抗原结合；靶标和有效载荷与[N-马来酰亚甲基]环己烷-1-羧酸酯连接，在生理条件下是稳定的，DM1是美坦辛(maytansine)的衍生物，美坦辛是一种非常有效的微管抑制剂；美坦辛实质是细胞毒性药物[46]。
CREATE-X试验和KATHERINE试验的循证医学证据清楚表明：第一，non-pCR的乳腺癌个体需要强化治疗来达到理想的生存获益；第二，传统概念下的术后6~8个周期的辅助治疗对部分乳腺癌个体并不足够。由于T-DM1的实质是靶向加化疗，因此，对于non-pCR的HER2阳性患者，增加NAT后的辅助化疗可能达到同样的辅助强化的效果。
NAT的循证医学证据致使现代乳腺癌治疗学方法论(即治疗流程)发生了根本性改变，即手术-辅助治疗模式的根本改变。大部分EBC患者需要首先进入NAT的个体化筛选流程(见插页1，图1)，从而找到哪些乳腺癌个体在NAT后需要降阶手术、降阶的辅助治疗以及NAT后的RD(non-pCR)及其相应的强化辅助治疗。需要进入新辅助的筛选流程包括：(1)超过1 cm的早期TNBC或HER2阳性乳腺癌，无论是否可手术；(2)超过1 cm不可手术的HR+/HER2-乳腺癌，可视其受体表达情况，实施NCT或NET；(3)超过1 cm可手术的HR+/HER2-乳腺癌：如果HR低表达，细胞增殖活跃，此类乳腺癌包含大量的TNBC的细胞成分(Basal-like细胞群)，应根据其基因表达印证[47]实施NCT和(或)NET治疗；如果HR高表达，细胞增殖弱，可实施手术或NET(±CDK4/6抑制剂)；(4)任何经NAT筛选后的强化辅助治疗必须建立在完成标准的、足剂量、足疗程的NAT的基础上[48]，否则将使NAT后的辅助(强化或降阶)治疗变得更加复杂。
6 总结
大量的循证医学证据证实，EBC无论初始是否可手术，NAT都可以筛选预后良好的pCR个体及non-pCR个体，这些个体可以直接进入降阶治疗流程及辅助强化治疗流程。如果初始采用手术-辅助治疗模式，某些个体将失去可能的降阶治疗及强化辅助治疗的机会。某种意义上说，某个乳腺中心的non-pCR的比例就是辅助治疗需要强化治疗的比例，即如果你的乳腺中心NAT水平pCR率是40%，意味着这40%的EBC患者可能实施降阶治疗(包括全身治疗及手术)，同时有60%的EBC个体需要辅助强化治疗。因此，NAT不再是一个选项，不再仅仅是"三降一敏"，NAT-Surgery模式将主导EBC的治疗，是EBC规范精准治疗的一个必经程序，是EBC准个体化治疗的标准治疗流程。
参考文献
[1]
Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group (EBCTCG). Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1): 27-39. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30777-5.
[2]
O′HalloranN, LoweryA, CurranC, et al. A Review of the Impact of Neoadjuvant Chemotherapy on Breast Surgery Practice and Outcomes[J]. Clin Breast Cancer, 2019, 19(5): 377-382. DOI: 10.1016/j.clbc.2019.04.011.
[3]
MougalianSS, SoulosPR, KilleleaBK, et al. Use of neoadjuvant chemotherapy for patients with stage Ⅰ to Ⅲ breast cancer in the United States[J]. Cancer, 2015, 121(15): 2544-2552. DOI: 10.1002/cncr.29348.
[4]
VugtsG, Maaskant-BraatAJ, NieuwenhuijzenGA, et al. Patterns of Care in the Administration of Neo-adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. A Population-Based Study[J]. Breast J, 2016, 22(3): 316-321. DOI: 10.1111/tbj.12568.
[5]
SunY, LiaoM, HeL, et al. Comparison of breast-conserving surgery with mastectomy in locally advanced breast cancer after good response to neoadjuvant chemotherapy: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(43): e8367. DOI: 10.1097/MD.0000000000008367.
[6]
CortazarP, ZhangL, UntchM, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. Lancet, 2014, 384(9938): 164-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.
[7]
DominiciLS, Negron GonzalezVM, BuzdarAU, et al. Cytologically proven axillary lymph node metastases are eradicated in patients receiving preoperative chemotherapy with concurrent trastuzumab for HER2-positive breast cancer[J]. Cancer, 2010, 116(12): 2884-2889. DOI: 10.1002/cncr.25152.
[8]
BoileauJF, PoirierB, BasikM, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(3): 258-264. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.7827.
[9]
BougheyJC, SumanVJ, MittendorfEA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial[J]. JAMA, 2013, 310(14): 1455-1461. DOI: 10.1001/jama.2013.278932.
[10]
《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2022年版)》专家组. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2022年版)[J]. 中国癌症杂志，2022, 32(1): 80-89.
[11]
FoldiJ, RozenblitM, ParkTS, et al. Optimal Management for Residual Disease Following Neoadjuvant Systemic Therapy[J]. Curr Treat Options Oncol, 2021, 22(9): 79. DOI: 10.1007/s11864-021-00879-4.
[12]
KennedyBJ, KelleyRM, WhiteG, et al. Surgery as an adjunct to hormone therapy of breast cancer[J]. Cancer, 1957, 10(5): 1055-1075. DOI: 3.0.co;2-x" xlink:type="simple">10.1002/1097-0142(195709/10)10:5<1055::aid-cncr2820100528>3.0.co;2-x.
[13]
De LenaM, VariniM, ZucaliR, et al. Multimodal treatment for locally advanced breast cancer. Result of chemotherapy-radiotherapy versus chemotherapy-surgery[J]. Cancer Clin Trials, 1981, 4(3): 229-236.
[14]
FisherB, BrownA, MamounasE, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18[J]. J Clin Oncol, 1997, 15(7): 2483-2493. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.7.2483.
[15]
RastogiP, AndersonSJ, BearHD, et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(5): 778-785. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.0235.
[16]
NekljudovaV, LoiblS, von MinckwitzG, et al. Trial-level prediction of long-term outcome based on pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer (EBC)[J]. Contemp Clin Trials, 2018, 71: 194-198. DOI: 10.1016/j.cct.2018.06.016.
[17]
MasudaN, LeeSJ, OhtaniS, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy[J]. N Engl J Med, 2017, 376(22): 2147-2159. DOI: 10.1056/NEJMoa1612645.
[18]
von MinckwitzG, HuangCS, ManoMS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380(7): 617-628. DOI: 10.1056/NEJMoa1814017.
[19]
KesslerAJ, SparanoJA. Systemic therapy for triple-negative breast cancer: a changing landscape[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2022, 171: 103608. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2022.103608.
[20]
von MinckwitzG, UntchM, BlohmerJU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(15): 1796-1804. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.8595.
[21]
SikovWM, BerryDA, PerouCM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage Ⅱ to Ⅲ triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(1): 13-21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572.
[22]
DieciMV, Del MastroL, CinquiniM, et al. Inclusion of Platinum Agents in Neoadjuvant Chemotherapy Regimens for Triple-Negative Breast Cancer Patients: Development of GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation) Recommendation by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM)[J]. Cancers (Basel), 2019, 11(8): 1137. DOI: 10.3390/cancers11081137.
[23]
SchneeweissA, MöbusV, TeschH, et al. Intense dose-dense epirubicin, paclitaxel, cyclophosphamide versus weekly paclitaxel, liposomal doxorubicin (plus carboplatin in triple-negative breast cancer) for neoadjuvant treatment of high-risk early breast cancer (GeparOcto-GBG 84): A randomised phase Ⅲ trial[J]. Eur J Cancer, 2019, 106: 181-192. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.10.015.
[24]
GianniL, MansuttiM, AntonA, et al. Comparing Neoadjuvant Nab-paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens in Women With ERBB2/HER2-Negative Breast Cancer-The Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial: A Randomized Phase 3 Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(3): 302-308. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4612.
[25]
UntchM, JackischC, SchneeweissA, et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(3): 345-356. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00542-2.
[26]
LoiblS, O′ShaughnessyJ, UntchM, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(4): 497-509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6.
[27]
LoiblS, UntchM, BurchardiN, et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study[J]. Ann Oncol, 2019, 30(8): 1279-1288. DOI: 10.1093/annonc/mdz158.
[28]
GianniL, HuangCS, EgleD, et al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study[J]. Ann Oncol, 2022. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.02.004.
[29]
SchmidP, CortesJ, PusztaiL, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(9): 810-821. DOI: 10.1056/NEJMoa1910549.
[30]
SpringLM, FellG, ArfeA, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(12): 2838-2848. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.
[31]
SlamonDJ, ClarkGM, WongSG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. Science, 1987, 235(4785): 177-182. DOI: 10.1126/science.3798106.
[32]
GianniL, EiermannW, SemiglazovV, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet, 2010, 375(9712): 377-384. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61964-4.
[33]
BuzdarAU, SumanVJ, Meric-BernstamF, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(13): 1317-1325. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70502-3.
[34]
UntchM, RezaiM, LoiblS, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(12): 2024-2031. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.8451.
[35]
BaselgaJ, BradburyI, EidtmannH, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet, 2012, 379(9816): 633-640. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3.
[36]
GianniL, PienkowskiT, ImYH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(1): 25-32. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.
[37]
DeyN, AskeJ, DeP. Targeted Neoadjuvant Therapies in HR+/HER2-Breast Cancers: Challenges for Improving pCR[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(3): 458. DOI: 10.3390/cancers13030458.
[38]
HayashiN, YagataH, TsugawaK, et al. Response and Prognosis of Docetaxel and Cyclophosphamide as Neoadjuvant Chemotherapy in ER(+) HER2(-) Breast Cancer: A Prospective Phase II Study[J]. Clin Breast Cancer, 2020, 20(6): 462-468. DOI: 10.1016/j.clbc.2020.09.007.
[39]
SpringLM, GuptaA, ReynoldsKL, et al. Neoadjuvant Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(11): 1477-1486. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.1897.
[40]
EllisMJ, SumanVJ, HoogJ, et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype-ACOSOG Z1031[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(17): 2342-2349. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.6950.
[41]
KuterI, GeeJM, HeggR, et al. Dose-dependent change in biomarkers during neoadjuvant endocrine therapy with fulvestrant: results from NEWEST, a randomized Phase II study[J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(1): 237-246. DOI: 10.1007/s10549-011-1947-7.
[42]
LereboursF, RiveraS, Mouret-ReynierMA, et al. Randomized phase 2 neoadjuvant trial evaluating anastrozole and fulvestrant efficacy for postmenopausal, estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer patients: Results of the UNICANCER CARMINA 02 French trial (UCBG 0609)[J]. Cancer, 2016, 122(19): 3032-3040. DOI: 10.1002/cncr.30143.
[43]
WalkerAJ, WedamS, Amiri-KordestaniL, et al. FDA Approval of Palbociclib in Combination with Fulvestrant for the Treatment of Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(20): 4968-4972. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0493.
[44]
ShahA, BloomquistE, TangS, et al. FDA Approval: Ribociclib for the Treatment of Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(13): 2999-3004. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2369.
[45]
PetrelliF, GhidiniA, PedersiniR, et al. Comparative efficacy of palbociclib, ribociclib and abemaciclib for ER+ metastatic breast cancer: an adjusted indirect analysis of randomized controlled trials[J]. Breast Cancer Res Treat, 2019, 174(3): 597-604. DOI: 10.1007/s10549-019-05133-y.
[46]
MedfordA, SpringLM, MoyB, et al. Antibody drug conjugates for patients with breast cancer[J]. Curr Probl Cancer, 2021, 45(5): 100795. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2021.100795.
[47]
VarnierR, SajousC, de TalhouetS, et al. Using Breast Cancer Gene Expression Signatures in Clinical Practice: Unsolved Issues, Ongoing Trials and Future Perspectives[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(19): 4840. DOI: 10.3390/cancers13194840.
[48]
李健斌，江泽飞. 早期乳腺癌治疗10个热点问题的冷思考[J]. 中华外科杂志，2022, 60(3): 213-218. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20211010-00482.
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