糖尿病是一种以高糖血症为特征的代谢性疾病。近年来，糖尿病的患病率呈上升趋势，造成了医疗和社会负担。虽然，临床上制定了各种各样的预防和治疗方法，但是目前还不能治愈糖尿病。胰岛移植是一种有望治愈糖尿病的治疗策略，而且已经取得了一些成功，但是由于捐助者数量有限，阻碍了其在临床应用中的推广。先前研究表明成体胰腺干细胞能促进小鼠胰岛β细胞再生，且可利用干细胞或类器官产生β样细胞来治疗糖尿病。近期，来自中山大学施松涛教授团队、寇晓星教授团队联合南京大学孙凌云教授团队共同研究发现，肾包膜下植入胰腺源间充质干细胞（Pancreas-derived mesenchymal stem cells，PMSCs）可通过上调IL-6，并激活TNF-α和INF-γ来抑制IL-17，从而挽救受损的β细胞，以达到促进外分泌胰腺再生的效果。
为了探讨PMSC异位再生外分泌胰腺对糖尿病的治疗效果，研究人员通过注射小剂量链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导小鼠糖尿病模型，然后将PMSC和骨髓源MSC植入糖尿病小鼠肾包膜下。结果显示，植入PMSC不仅可以显著降低糖尿病小鼠血糖，而且能够提高血清c肽和胰岛素浓度。组织学染色也发现在植入PMSC组中的肾包膜下能观察到外分泌腺泡及其细胞。研究人员进一步比较了PMSC肾包膜植入和全身血液灌注对糖尿病表型的影响。结果显示，两者均能使血糖下降，但是在42天后肾包膜植入组的血糖仍有改善，而全身血液灌注组无法维持降糖作用。PMSC肾包膜植入组在治疗1月后，随着血清c肽和胰岛素升高，葡萄糖清除能力明显恢复（图1）。这些数据表明肾包膜下植入PMSC介导异位外分泌胰腺再生具有持续的治疗作用。
由于STZ诱导的糖尿病与炎症反应有关，研究人员探究了PMSC植入肾包膜是否能够调节胰腺组织免疫微环境。研究表明，TNF-α和IFN-γ是加速自身免疫过程的促炎细胞因子，在糖尿病晚期诱导TNF-α表达可抑制淋巴细胞介导的胰岛破坏。研究人员发现，在1周和4周时，促炎细胞因子TNF-α和IFN-γ在糖尿病小鼠胰腺中降低，而在肾包膜下植入PMSCs可轻度升高TNF-α和IFN-γ的表达。PMSC植入肾包膜组中的TNF-α和IFN-γ的表达在第8周时恢复到对照组水平。此外，IL-17在STZ诱导的糖尿病小鼠中表达不断升高，而在植入PMSC第4周和第8周后表达量降低（图2）。因此，这些数据表明植入PMSC可短暂地引起低浓度TNF-α和IFN-γ的升高来下调IL-17表达，改善胰腺免疫微环境。
研究人员发现PMSC表达较高水平的IL-6，而且IL-6在胰岛和外分泌胰腺均有表达。为了探讨IL-6是否在PMSC治疗糖尿病中起关键作用，研究人员使用IL-6敲除小鼠的PMSC用于肾包膜植入治疗，结果发现，无法改善STZ诱导的糖尿病表型，表现为血糖升高和葡萄糖清除能力下降。而且组织学和免疫染色分析进一步证实部分再生腺泡结构中可观察到散在嗜碱性的腺泡样细胞，并且不能挽救受损的胰岛细胞数量和胰岛素阳性细胞（图3）。此外，研究人员还观察到，IL-6基因敲除PMSC的植入不能提高TNF-α和IFN-γ水平，因此也不能抑制IL-17的产生（图4）。
本研究由中山大学施松涛教授团队、寇晓星教授团队联合南京大学孙凌云教授团队共同研究完成，于2022年8月3号在线发表于Science Translational Medicine。
Xiaoxing Kou*, Jin Liu, Dandan Wang, Ming Yu, Can Li, Lu Lu, Chider Chen, Dawei Liu, Wenjing Yu, Tingting Yu, Yao Liu, Xueli Mao, Ali Naji, Tao Cai, Lingyun Sun*, Songtao Shi*. Exocrine pancreas regeneration modifies original pancreas to alleviate diabetes in mouse models. Sci Transl Med 2022, 14: 656.
