中医药调整大鲵内分泌的作用机理--作者：金立成.胡传林
第三章 中医药调整内分泌的作用机理--作者：.
第一节 内分泌概念
内分泌是机体的一种特殊分泌形式。其核心激素具有非凡的生理效能。神经、内分泌调节整个机体的全部生理、生化活动，是机体内各系统、器官进行正常功能活动，体液和物质代谢维持动态平衡。
内分泌系统的主要作用是通过各自分泌的激素来调节机体的新陈代谢，维持内环境的稳定以及控制机体的生长、发育、成熟与衰老。
一.激素的生理功能
内分泌激素的作用可归纳为5个方面：
1.为机体生理活动提供能量，通过蛋白质、糖、脂肪、水、盐等物质代谢的作用，释放能量，维持各种内环境的平衡。
2.确保机体各部的正常发育、成熟及生长。激素可催化细胞的分裂与分化，促进各组织、各器官生长发育的形态正常化。
3.影响中枢神经系统的发育活动。
4.促进生殖器官的成熟，在性激素的作用下保证性腺发育与成熟。
5.与神经系统协调适应环境的变化。激素在神经系统的调节下，保持内环境的稳定。
二.激素的作用机理
近年来关于激素在分子水平起作用的研究进展很快。通过细胞和亚细胞的研究，发现激素可以被靶细胞的接受位点或受体所识别。激素作用下细胞膜和细胞器的结构功能变化，离子运动，基因激活，细胞内能系统变化等也属其机理之列。目前将激素作用机理分为二大类：
含氮激素作用机理—第二信使学说。包括：①激素作为第一信使可使靶细胞膜上具有立体结构型的特异性蛋白质受体结合。②这一结合随即激活细胞膜上的腺苷酸环化酶系统。③在Mg2 和Ca2 参与下，ATP转变为cAMP。cAMP是第二信使，信息由第一信使传递给第二信使。④cAMP激活蛋白质酶，尔后再激活磷酸化酶，并引燃靶细胞的固有链锁反应：腺细胞分泌、分裂与分化以及各种酶反应等等。这是一个“效能极高的生物放大系统”。
第二信使学说的提出不仅为激素作用机理的研究开辟了新的领域，也大大推动了分子内分泌学的迅速发展，启示人们思考许多新问题。
甾体（类固醇）激素作用机理—基因表达学说。包括：①类固醇激素进入细胞与胞浆受体结合，形成激素—胞浆受体复合物。在一定的条件下，此复合物变构通过核膜进入细胞核。②变构后的复合物与核内受体相互结合，转变成激素—核受体复合物，进而启动或抑制DNA的转录过程和信使核糖核酸的合成过程③mRNA透过核膜进入胞浆，作用于蛋白质酶系而起生理效应。
第二节 中医药物对下丘脑—垂体—性腺功能影响
一.中医辩精理论研究
中医阴阳学说及中医男科学、中医内科学认为：肾藏精为先天之本，主宰着机体的生长发育与生殖。并有阴阳之分，精子的生成依赖于肾阴的滋养和肾阳的温煦，有无生育能力,取决于肾中真阴真阳的盛衰。根据阴阳学说，将精巢的分泌物视为阴中之阴，精子则为阴中之阳，精子本身又可分为阴阳，即精体为阴—阳中之阴，存活精子为阳—阳中之阳。根据阳化气、阴成形的理论基础，精子数目多少，受肾阳影响较大。存活率高低则主要由肾阳的盛衰决定。由于肾阴肾阳是相互依存，故阴损及阳、阳损及阴的阴阳两虚证。无阳则阴无以生，无阴则阳无以化。故治疗精子存活率低及精子活动力率低，以补肾壮阳、养血填精入手。
二.病因、病机研究
精子发生于肾，而肝肾同源，肝主升发疏泄，有推动肾气生精功能，肝失条达，生精功能发生障碍，则精子质量低下。气主煦之，血主濡之，皆是精子赖以发育、成熟的基本物质。气血瘀滞，肝失条达，湿热下注的病因，病机中含有精子质量低下可能性。
三.实验研究
1.肾虚，生精功能发生障碍是精子存活率、活力低的主要原因。西医认为与内分泌功能失调有关。
2.肾阴虚型：释放免血清促卵泡生成素（FSH）多低于正常值，睾酮（TES）、雌二醇（E2）正常或基本正常，亦有少数低于正常。
3.肾阳虚型：放免血清促卵泡生成素（FSH）基本正常，亦有少数高于正常。而睾酮（TES）多低于正常，雌二醇（E2）高于正常，促黄体生成素（LH）低于正常。
4.肾阴阳两虚型：放免血清促卵泡生成素（FSH）基本正常，促黄体生成素（LH）高于或低于正常。睾酮（TES）多低于正常，雌二醇（E2）多高于正常。
说明肾虚与下丘脑—垂体—性腺轴的激素分泌失调，不是两个孤立的过程，而是成正比例发展，肾虚程度越重，激素分泌失常越明显。
四.中医男科学理论研究应用
中医男科学认为，肾藏精，肝藏血、肝血肾精同源互生。肾为先天之本，脾为后天之本。先天之精为后天之精的物质基础，后天之精又是先天之精的源泉。对于精子数量少，存活率低，活力低，中医辨证属肾阳虚。阳气有温煦有化生、推动、固摄作用，肾阳是一身阳气之根，在推动五脏生理活动化生精微充养肾精的同时，又直接主宰着生殖系统的功能活动。阳失温煦，则精薄清冷，寒凝气滞，则精不液化，推动无力则精子活力低。
补肾壮阳法相互配合，协同而用，成为调节生殖系统功能活动不可分割的一个整体，具有纵横两种不同形式。横向调节是求得阴阳平衡而恢复其生理功能。纵向调节，则是温补肾气与滋阴降火交替而用。我们根据中医这些理论研制了促卵泡汤和生精汤，在培育大鲵亲鲵成熟率及提高精子活力上取得明显进步。
第三节 中医药对男（雄）性下丘脑—垂体—性腺功能的影响的实验研究
一.正常机体
1.对下丘脑—垂体—性腺轴分泌激素的影响：
⑴.对人体研究：中年男性服用补肾填精中药回春汤后，血清中LH生物活性明显上升，血清中睾酮水平也显着升高，治疗用药组明显高于对照组，表明补肾中药具有多层次调节衰老性腺轴功能的作用。中成药五子衍宗丸对老年健康男性血清睾酮含量具有上升（P＜0.01）、E2/睾酮比值下降（P＜0.01）的作用，提示五子衍宗丸能调节人体内激素水平，可能是治疗老年性肾虚作用机理之一。
（2）.动物实验：用补肾活血的壮阳复春汤饲喂大鼠，可提高血清睾酮含量，降低E2/睾酮比值，从而提示该药方对延缓老年大鼠生殖系统功能下降起一定作用。中药温经汤可使雄性鼠FSH、LH水平提高，抑制催乳素的释放，从而提示温经汤可使垂体刺激促性腺激素的合成与释放，抑制催乳素的释放。温经汤刺激促性腺激素的作用是增强了促性腺激素对LHRH的敏感性。
⑶. 对垂体、睾丸等组织形态的影响：中药壮阳复春灵能使雄性幼鼠前列腺一贮精囊明显增重，但对睾丸影响不明显。中药男宝能明显提高雄性大鼠的生育力，能显着增加雄性小鼠副睾精子数量，明显提高精子活力。小剂量男宝能使睾丸的生精细胞明显增生，间质细胞稍有增加；大剂量组能使生精细胞层次增多，精原细胞和初级精细胞增至2～3层，间质细胞稍有增加，且细胞体积也略增大。从而提示男宝可影响性腺发育，通过垂体一性腺轴的影响，提高男性生育力。
二.动物病理模型
1.对下丘脑—垂体—性腺轴分泌激素的影响：补肾壮阳中药雄狮丸对去势大鼠和去势小鼠均有明显的雄激素样作用，其中大鼠服药后血浆中睾酮含量显着高于对照组。
2.对性腺等组织形态的影响：实验蛤蚧体，蛤蚧尾组与对照组相比，其精囊、前列腺增重都非常显着（P＜0.01），提示蛤蚧体、尾均具有雄激素样作用。实验补肾宝能使去势雄性小鼠睾丸重量明显增加（P＜0.01），也能使去势雄性小鼠精囊腺和包皮腺的重量显着增加。
第四节 中医药对女（雌）性下丘脑—垂体—性腺功能的影响
一.正常机体
1.对下丘脑—垂体—性腺轴分泌激素的影响：实验补肾黄体汤，促卵泡汤能提高黄体分泌，孕酮和LH分泌，且能延长孕酮分泌高峰时间，在黄体功能兴盛期能直接或间接作用于卵巢，提高和支持它的功能，并不干扰生理性的黄体衰退。
2.对卵巢、子宫等器官形态的影响：实验用蛤蚧体、尾均可使雌性兔子子宫、卵巢显着增重。蛤蚧尾对雌性幼鼠子宫、卵巢的增重超过求偶组，蛤蚧体的作用接近求偶组。补肾助阳中药黄体丸能使正常雌性大鼠垂体前叶、卵巢和子宫的重量明显增加，提示补肾助阳类中药可增强下丘脑—垂体—性腺轴的功能，实验中药蒺藜总甙不能使去势雌性小鼠子宫明显增重，但能明显增加正常雌性小鼠子宫和卵巢重量，促进性器官发育；提示该药具有促性腺激素样作用。
3.对激素受体的影响：实验中药刘寄奴可降低大鲵子宫E2受体特异结合量。在假孕此雌性鼠、丹参、川芎、刘寄奴均能降低血浆中孕酮含量和抑制卵巢HCG/LH受体特异结合量。
4.动物病理模型
⑴.对下丘脑—垂体—性腺轴分泌激素的影响：实验先切去雌性鼠的卵巢，再喂服补肾助阳中药，结果发现垂体对注射外源性促黄体激素释放激素（LRH）后LH分泌反应明显增强，血浆中LH明显高于对照组（P＜0.01）；提示补肾助阳类中药可增强下丘脑—垂体—卵巢促黄体功能。
⑵.对卵巢、子宫等组织形态的影响：实验用女抗衰老方能明显增加去势大鼠子宫的重量，提示该方具有明显的雌激素样作用。实验雄激素致无排卵大鼠经服补肾类中药后卵巢间质腺增多，间质脂胞浆内脂滴减少。雌孕激素受体增加，孕激素受体增加，孕激素受体增加更明显。腺垂体细胞内“粒溶”，“自嗜”消失。提示补肾中药对雌鼠卵巢垂体的激素合成代谢有明显调整作用，并对卵巢受体形成也具有一定作用。
综上所述，中医药对下丘脑—垂体—性腺功能的影响主要是 ①对正常机体的下丘脑—垂体—性腺功能具有良性调整作用（但多表现为促进、增强作用）；②对下丘脑—垂体—性腺轴分泌激素功能紊乱具有双向调节作用；③对性腺激素受体亦有一定调节作用；④对垂体，性腺等组织器官的病理性改变具有促修复作用；⑤对下丘脑—垂体—性腺功能的影响是通过多层次、多环节的作用途径实现的，其最终目的均是促进该系统更好发挥，对机体的调节功能。
第五节 中医药对提高大鲵精子活力的基础理论的探索
中医辨证思维是治疗疾病的基本方法，而阴阳学说则是治疗疾病的基础理论。中医认为肾藏精、主生殖，肾有肾阴和肾阳，它是雄性生长发育和生殖的基本物质和功能。依据精气属火为阳，精液属水为阴的阴阳学说，将精液视为阴中之阴，精子则为阴中之阳。精子本身又可分为阴阳，即精体为阴—阳中之阴；精子存活率及活力为阳—阳中之阳。又根据阳化气，阴成形的学说；精子数量的多少，多责于肾阳的亏损；精子活力的强弱，取决于肾阳的盛衰。通过以上分析，临床上治疗精子数量少，主要以滋肾阴为主，治疗精子存活率低，精子活力差（低）则以补肾壮阳为主补，又因阴阳之间互相依存，互相制约，互相化生；往往阴损及阳、阳损及阴，临床上则出现阴阳两虚的表现，即精子数量少合并精子存活率低，精子活力差（低），治疗则应阴阳双补。
一.现代医学研究精子活力低下的病因和发病机理
精子的运动能力是正常成熟精子的一个重要的生理功能，这种功能保证了生殖过程中的受精能力，并且参与精子对卵子的穿透作用。
影响精子活力的病因
1.免疫因素
自身免疫可通过两种途径造成精子活力差。
⑴.自身免疫影响精子的发生，使生精细胞脱落。
⑵.性器官的自身免疫过程缺陷可造成精子输出的阻断。
2.内分泌疾病
生殖过程需要多种激素参与才能完成，下丘脑—垂体—性腺轴是维持正常生殖功能的主要调节机制。FSH、LH等的任何病理性变化均会导致精子活力低下。
3.染色体异常
精子染色体的变化（染色体的分裂分为4个阶段），精子DNA完整性可用Y啶橙染色来观察发现正常精子和活力低下的精子在完成的分裂及再聚合时存在明显的差异。染色体异常反映精子活力低下可能是由于精子结构异常所致。
二.中医药对提高精子活力的研究
辨证论治是中医治疗疾病的基本原则，亦是男性不育症的治疗准则。
肾藏精有阴阳之分。肾之阴阳，既要充盛，也要相对平衡协调，才能维持正常的生殖作用。肾阳亏损是导致精子存活率低和精子活力差的根本因素。治疗时则以补肾壮阳为主。
根据中医阴阳学说和辨证论治的原则。针对雄性大鲵精子活力（差）的病因是导致其繁殖率低的关键因素。我们运用传统中医基础理论、中药药理、中医男科学结合现代生殖生理学、神经生物学、发育生物学的知识研制了生精散，经过药理和药效学的研究证实了生精散能显着提高大鲵雄性精子活力。生精散药效学研究表明：能促进和维持大鼠精囊和睾丸的生长发育，提高睾丸的生精力，使精原细胞数量增加，活性增强。
生精散药理学研究表明：能使大鼠性腺重量增加，垂体重量增加，使小鼠血浆睾丸酮水平上升。实验还提示，生精散具有雄性激素样作用。
三.中药生精散提高雄性大鲵成熟率和精子活力的研究
我们根据中医基础理论阴阳学说及中医男科学原理，肾藏精为先天之本，主宰着机体生长发育与生殖，而有阴阳之分。脾为后天之本，先天之精为后天之精的物质基础；后天之精又是先天之精的源泉。先天之本要靠后天之本运化，才得以生发。精子的生成依靠于肾阴的滋养和肾阳的温煦，有无生育能力，完全取决于肾中真阴真阳的盛衰。根据阴阳学说，将精巢的分泌物视为阴中之阴，精子则为阴中之阳。精子本身又可分为阴阳，即精体为阴──阳中之阴，存活精子为阳──阳中之阳。根据阳化气、阴成形的理论推断，精子数目多少，受肾阳影响较大。存活率高低则主要由肾阳的盛衰决定。由于肾阴肾阳是相互依存，无阴则阴无以生，无阳则阳无以化。故治疗精子存活率及精子活动力率低，以补肾壮阳、健脾、活血化瘀入手，符合现代医学观点及男性科学原理。
临床上将精液进一步分化为阴阳，如精液中精子的活动表现为动态属阳；其活动能力正常与否，与肾阳的偏盛偏衰有关。精浆为液态，表现是静止，其正常与否，与肾阴的偏盛偏衰有关。如肾阳虚，温煦鼓动无力，故精子存活率低，活力下降。
我们采用补肾壮阳、填精、活血、健脾等中药制成粉剂，给大鲵雄性亲鲵口服一个性周期取得了显着效果。实验观察，生精汤对下丘脑—垂体—性腺轴的性激素和促性激素，有促进分泌和调整的作用。实验数周后雄性血浆中FSH明显提高，雌二醇水平降低，证实了生精汤具有激活生精能力的作用，其作用机制在于提高内分泌的功能。
表3-1 生精散（汤）实验雄性大鲵成熟率及精子活力情况
雄性亲鲵成熟率%
生精汤组 对照组 P＜值
80
8080 28 P＜0.01
雄性精子存活率%
生精汤组 对照组 P＜值
62.9 35.3 P＜0.01
精子活力um/min
生精汤组 对照组 P＜值
30.6 19.8 P＜0.01
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