美国西部时间（PDT）2021年11月4~7日，美国肾脏病学会（ASN）年会肾脏周（Kidney Week）以线上形式盛大召开。作为全球首屈一指的肾脏病学术盛宴，ASN将继续秉承着预防、治疗和治愈肾脏疾病的愿景，通过2021 ASN年会肾脏周为我们带来肾脏病学领域的最新研究进展与前沿热点。
DAPA-CKD研究是首个针对伴或不伴2型糖尿病的CKD 2-4期患者的SGLT2i肾脏硬终点研究，该研究验证了SGLT2i达格列净在更广泛的CKD人群中的肾脏保护作用，无论是否合并2型糖尿病。今年DAPA-CKD多项研究入选，再证SGLT2i在不同CKD患者中的心脏、肾脏获益和安全性,为临床实践带来更多证据。
DAPA-CKD研究回顾：
DAPA-CKD是SGLT2i首个针对CKD（合并或不合并2型糖尿病）患者的肾脏终点研究，eGFR 25-75 ml/min/1.73m2, UACR 200-5000 mg/g, 共纳入全球21个国家、386个中心的4304例CKD2-4期患者，中位随访时间为2.4年，因达格列净获得压倒性疗效而提前终止。结果显示，达格列净显著降低主要终点*风险39%，肾脏特异性复合终点*风险44%，心血管复合终点*风险29%和全因死亡风险31%。
*主要终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，心肾死亡；肾脏特异性复合终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，肾性死亡；心血管复合终点：心血管死亡或心衰住院
SGLT2抑制剂达格列净引起的肾小球滤过率估值（eGFR）急性下降与结局的相关性
DAPA-CKD研究中，达格列净引起肾小球滤过率估值（eGFR）可逆性急性下降，可能是肾小球发生血流动力学变化。该研究旨在研究达格列净对比安慰剂对eGFR急性下降的影响以及不同eGFR下降程度时对应的安全性事件发生率。
治疗影响评估：
本研究根据eGFR自基线至第2周下降的百分比和绝对变化对患者分组。
eGFR下降百分比：下降＞10%、下降0至10%、无下降
eGFR下降绝对数值：＞3 ml / min / 1.73 m2、0至3 ml / min / 1.73m2、无下降
计算达格列净组和安慰机组eGFR下降＞10%或＞3 ml/min/1.73m2的比值比（OR）。
安全性结局：
描述不同eGFR下降程度的安全性结局。
共获得4157例患者（占整个队列的96.6%）的基线及第2周的eGFR数据。达格列净组与安慰剂组分别有1026（49.4%）与494（23.7%）例患者的eGFR急性下降＞10%，两组的比值比（OR）为3.2[95%可信区间（CI）：2.8~3.6；P<0.001]。
图1 基线和第2周eGFR的变化
eGFR急性下降＞10%患者组间的比值比（OR）在根据基线资料分组的性别、eGFR、UACR、糖尿病、血压、BMI、心血管疾病史等亚组间是一致的。
图2 达格列净组比安慰剂组对eGFR急性下降的影响
接受达格列净治疗患者中严重不良事件和特别关注不良事件发生率与eGFR急性下降程度无关。
表1 不同eGFR急性下降程度对应的安全性结果
研究结论
达格列净组虽早期（前2周）更易发生eGFR急性下降，但其与安全性不良事件风险增加无关。这一研究结果支持达格列净在CKD 2-4期患者中安全使用。
使用或不使用心血管药物，达格列净对伴或不伴糖尿病的CKD患者的影响：DAPA-CKD研究
DAPA-CKD研究证实，达格列净可降低伴或不伴糖尿病的CKD和蛋白尿患者的心肾事件的发生风险。本研究旨在了解基线使用心血管药物是否影响达格列净的疗效。
试验主要复合终点是患者的eGFR下降≥50%、ESRD、因肾或心血管原因死亡。
根据患者在基线使用的心血管药物情况将患者分组。
4304例入组患者中，基线使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（97.0%）、钙通道阻滞剂（50.7%）、β-受体阻滞剂（39.0%）、利尿剂（43.7%）、抗血栓形成剂（47.4%）和降脂剂（69.4%）的患者，接受达格列净治疗与安慰剂对比的疗效相似；基线时使用或不使用心血管药物的患者，以及在所有使用不同血管药物患者中，达格列净对主要复合终点的影响相似。
图1 两组患者基线使用不同/不使用心血管药物的主要终点
不同亚组接受达格列净治疗的疗效一致，同时在预设的次要结局（复合肾脏终点、符合心脏终点、全因死亡率）结果也一致。
图2 两组患者基线使用不同/不使用心血管药物的次要终点
研究结论
无论是否使用心血管类药物以及使用何种心血管药物，达格列净对CKD患者的心肾获益均不受影响。
达格列净对不同体重指数（BMI）CKD患者的有效性和安全性
DAPA-CKD研究显示，达格列净可降低伴或不伴糖尿病CKD患者的心肾事件风险。该研究旨在评估SGLT2 抑制剂达格列净在不同BMI亚组间的作用是否有差异。
BMI分组：偏瘦或理想体重（BMI <25 kg / m2）、超重（BMI 25至30 kg / m2）、1级肥胖（BMI 30至35 kg / m2）和2/3级肥胖（BMI≥35 kg / m2）
主要复合终点：eGFR下降≥50%、ESRD、因肾或心血管原因死亡
预设次要终点：肾脏复合终点、心血管复合终点和全因死亡
严重不良事件（SAE）描述，包括死亡、因不良事件停药
共获得4296（99.8%）例患者的身高和体重数据，其中偏瘦或理想体重、超重、1级肥胖、2~3级肥胖的人数分别是888（20.7%）、1491 （34.7%）、1136 （26.4%） 和 781（18.2%）。
表1 基线BMI分组后的患者特点
在偏瘦或理想体重、超重、1级肥胖、2~3级肥胖组中，达格列净对比安慰剂的主要复合终点的风险比（HR）分别是0.60、0.55、0.71和 0.57，P=0.72，提示达格列净疗效在不同BMI组间无明显异质性；肾脏复合终点的相应风险比（HR）分别是0.55、0.54、0.51、0.60，P=0.98；心脏复合终点的相应亚组间风险比（HR）分别是0.88、0.72、0.94、0.46，P=0.21；全因死亡率的相应风险比（HR）分别是0.78 、0.51、0.98、0.65，P=0.27。
图1 不同BMI组的主要复合终点的累计发生率
不同BMI亚组里，达格列净组SAE发生数量较安慰剂组更少。
表2 安全性结局
研究结论
对于不同BMI的伴或不伴2型糖尿病的CKD患者，达格列净对肾脏和心血管的获益都是明显的。
DAPA-CKD：肾脏和心血管结局的地域分析
DAPA-CKD研究证实，达格列净可降低伴或不伴糖尿病CKD患者的肾脏心脏事件风险。该研究旨评估达格列净在预设的不同地域亚组间的有效性和安全性是否有差异。
研究覆盖21个国家的386个中心，本次研究对比了四个地区（亚洲、北美、拉丁美洲、欧洲）的基线数据、主要和次要结局以及安全性。
主要复合终点：eGFR下降≥50%、ESRD、因肾或心血管原因死亡
预设次要终点：肾脏复合终点、心血管复合终点和全因死亡
4304例随即入组的患者，亚洲、欧洲、拉丁美洲和北美洲的患者人数分别是1346（31.3%）、1233（28.6%）、912（21.2%）和813（18.9%）。与其他地区相比，亚洲患者的体重指数较低，利尿剂使用频率较低，血压控制较好。
表1 不同地区随机入组患者的基线情况
四个地域亚组中，达格列净均可持续降低主要复合终点风险30%~49%，不同地域亚组组间无显著异质性（P=0.77）。不同地域亚组在次要结果上也没有差异。
图1 不同地域预设结局
达格列净组和安慰剂组的严重不良事件在4个地域亚组内相似。
表2 安全性结局
研究结论
尽管患者特征存在差异，但不同地域亚组CKD患者接受达格列净治疗后的肾脏和心脏终点获益相似。
达格列净作为CKD领域的重大突破，显著降低了CKD患者全因死亡率、延缓疾病进展、降低进入ESRD的风险。此次ASN 2021大会公布的各项研究数据进一步证明了达格列净在CKD患者中的心肾获益以及安全性，对治疗初期eGFR急性下降程度不同的患者、心血管用药、基线BMI水平不同的患者，以及来自不同地域具备不同特征的患者群体，均安全有效。
接下来，还将有更多DAPA-CKD研究数据的公布，如达格列净对肾功能减退速度的影响，尽请期待。
参考文献：
1.Heerspink HJL. et al. N Engl J Med 2020; 383: 1436-1446.
2.Ricardo Correa-Rotter, et al. DAPA-CKD: A Regional Analysis of Kidney and Cardiovascular [Abstract]. J Am Soc Nephrol 32, 2021: 724.
3.Ricardo Correa-Rotter, et al. Effects of Dapagliflozin in Patients with CKD and Albuminuria, with and Without Diabetes, by Use and Non-Use of Cardiovascular Medications: DAPA-CKD Trial [Abstract]. J Am Soc Nephrol 32, 2021: 725.
4.Glenn M. Chertow, et al. Quételet (Body Mass) Index and Effects of Dapagliflozin in CKD [Abstract]. J Am Soc Nephrol 32, 2021: 725.
5.Hiddo J. L Heerspink, et al. Correlates and Consequences of an Acute Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate in Response to the SGLT-2 Inhibitor Dapagliflozin [Abstract]. J Am Soc Nephrol 32, 2021: 726.
6.PO 2364. Ricardo Correa-Rotter, et al. DAPA-CKD: A Regional Analysis of Kidney and Cardiovascular. ASN 2021.
7.PO 2365. Ricardo Correa-Rotter, et al. Effects of Dapagliflozin in Patients with CKD and Albuminuria, with and Without Diabetes, by Use and Non-Use of Cardiovascular Medications: DAPA-CKD Trial. ASN 2021.
8.PO 2366. Glenn M. Chertow, et al. Quételet (Body Mass) Index and Effects of Dapagliflozin in CKD. ASN 2021.
9.PO 2368. Hiddo J. L Heerspink, et al. Correlates and Consequences of an Acute Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate in Response to the SGLT-2 Inhibitor Dapagliflozin. ASN 2021.
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