南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
黄峻教授
在2022年的岁末，心中涌现从未有过的快乐，这一年心力衰竭（心衰）的成就必将载入史册，新药通过了临床研究的严酷考验，各种心衰类型的治疗方案终于产生，圆了心衰学者和医师长久的一个梦想。新的一年（2023年）必定开始于一个明媚灿烂的春天。
十多年前心衰还是一块“被遗忘”的土地，心衰学者倍感困惑，前景茫茫，不得不发出“路在何方？”的呼吼，困局就在那里。
心衰主要机制为心肌重构，神经内分泌系统过度激活是主因，此外是否还有其他机制和靶点？阻滞神经内分泌系统为主的药物治疗虽有效，而患者死亡率依然居高不下，5年死亡率与常见的恶性肿瘤相仿；过去十多年心衰患病率约增加44%；随人口逐渐老龄化和心血管病治疗技术迅速进步，心衰患病率未来10~20年继续呈上升趋势，必将成为常态，我们将如何应对这种社会和公共卫生的严峻挑战？或许从历史中可寻觅到解题的线索。
沉郁漫长的洋地黄时代
心衰的蒙昧时间历时久长，曾经采用的催吐、助泻、针刺肿胀皮肤放出液体，甚至放血等耸人听闻的“疗法”，却是当时的良方，直至发现了花朵美丽的植物洋地黄，其汁液对心衰水肿有效。洋地黄的药理作用由Withering W于18世纪后期阐述后，使之成为心衰治疗最古老的药物、医者手中的有用武器。洋地黄在一定程度上缓解了患者的症状，并沿用至今。
长期采用先负荷剂量，继以维持量的策略，系基于认为心衰就是心肌收缩力降低之故，然而其增强心肌收缩力作用有限，而有效和中毒两者剂量范围存在重叠区间，由此导致不良反应，包括严重室性心律失常和死亡，极大地限制了洋地黄的临床应用。后来发现地高辛对心衰作用的机制，可能源于神经内分泌的调节作用，但此种作用也较微弱；同时又认识到心衰的发生机制中，心肌收缩力降低并非起唯一和主导作用，才改变策略，采用地高辛小剂量维持法，但也使其跌下神坛，沦为二线药物。
临床研究证实，地高辛可降低窦性心律并降低左心室射血分数（LVEF）≤45%的心衰患者因心衰住院(HHF)的发生率，但未能降低总死亡率（DIG试验）。该药在国外指南的地位较低(Ⅱ，B)，唯在中国仍保留较积极推荐(Ⅱ，A)，用于心衰伴快速心室率的房颤，以及血压偏低的患者，这一做法在实践中证实合理，临床上因地高辛所致严重不良反应已很少见，虽然指南有定期监测血药浓度的要求，因技术条件基层医师难以实施。
充满希望的利尿剂时代
利尿剂尤其噻嗪类利尿剂(氯噻嗪，1957年)和袢利尿剂的出现才切实影响了患者的治疗效果，终于有了一种真正可消除液体潴留和改善症状的药物。长期认为利尿剂不能改善心衰预后的看法，其实是误解。作为循证医学基础的大样本随机对照试验(RCT)，出现于20世纪80年代，即利尿剂已广泛应用于心衰作为必不可少的基础治疗之后。此时已不可能违反伦理要求地将利尿剂和安慰剂进行RCT研究，利尿剂铁定要戴着这顶疗效欠佳的帽子了。然而，临床实践和经验清楚表明，如无利尿剂，心衰必加重，必会因失代偿而反复住院，病情迅速加剧进展和悲剧结局就在眼前了。
新型利尿剂托伐普坦的出现，一定程度上为利尿剂正了名。其作用机制及其相关研究与两项诺贝尔奖获得者的工作有关(Vigneaad V du，1955年，Agre.P 2000年）。该药可均衡排出细胞外液和细胞内液，既消除组织器官充血，又维持血管内容量，不会激活神经内分泌系统，不会降低血压，从而在一定程度上避免了通常利尿剂可能的不良反应，令人刮目相看。
晚近的临床研究表明该药不影响死亡率和心衰相关的患病率(Salt、Quest)，但显著降低了伴低钠血症患者出院后的心血管死亡率（EVEREST）。这是首次在大样本RCT研究中证实可降低慢性心衰亚组人群病死率的一种利尿剂。这种有良好利尿作用，可纠正低钠血症，不造成电解质紊乱，并可用于伴肾功能损害患者，适合长期应用的新型利尿剂，深刻改变了利尿剂应用的现状，也使得心衰容量负荷的有效管理成为现实可能。
闪烁光亮的三联药时代
这一阶段特点是药物治疗不仅可显著改善症状，也可能对部分患者的预后产生有益影响。钙通道阻滞剂(CCB)与“强心”药物（包括非洋地黄类正性肌力药如米力农）、利尿剂一起形成了三联的治疗方案，出现于20世纪70年代至90年代，曾让人充满期望。
CCB具有良好的扩张血管和降低心脏前后负荷作用，但心衰长期预后未见明显改善，且其所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程和发展产生明显的不利影响（PRAISE I、II）。
其他口服扩血管药物如肼屈嗪和硝酸酯类的联合应用，虽改善心衰患者的预后和显著降低病死率［V-HeFT Ⅰ(1986年)、V-HeFT Ⅱ(1991年)和A- HeFT Ⅱ(2004年)］，但仅限于非洲裔美国人。目前也不知道中国患者与亚洲心衰人群是否可从此种联合应用获益？值得进一步探索。
口服米力农为磷酸二酯酶抑制剂，可增强心肌收缩力和改善血流动力学，却会增加患者全因死亡率（PROMISE），不适合应用，但静脉制剂保留短期用于急性心衰患者。
这一短暂阶段的光亮闪烁，也带来积极意义，改善心衰预后的美好前景有可能梦想成真。
信心满满的“金三角”时代
20世纪90年代至21世纪20年代为心衰药物治疗的突破阶段，也是神经内分泌抑制剂独领风骚的时代。特征是一批光彩夺目的新药联袂登场，以及药物治疗可以显著改善心衰患者的预后，包括降低病死率。
此前大量基础研究已证实，神经内分泌系统的过度激活促进心肌重构，从而导致心衰的持续进展和恶化，亦即驱动了心血管事件链环环相衔的过程，呈现持续、难以遏止的发展态势，直至终末期心衰和死亡。具有此类阻滞作用的药物包括肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂[如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）］，β受体阻滞剂(β-B)和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。随后，一系列的大样本RCT证实这些药物可改善心衰的预后，便逐渐形成现代心衰治疗的“金三角”。
ACEI及ARB
RAS阻滞剂中首个在临床应用的ACEI是卡托普利，并最早成功地在心衰患者中进行了探索性研究(卡托普利多中心研究，1983年)。依那普利等接踵而至，在标准治疗基础上，与安慰剂比较，证实可显著降低心衰患者死亡率和HHF的风险（CONSENSUS 1987年、SOLVD 1991年）。随后各种ARB类亦显示了类似的有益作用如坎地沙坦（CHARM-overall 2003年)、氯沙坦(ELITTE Ⅱ 2000年、HEAAL 2009年)、缬沙坦(Val-HeFT 2001年)。ACEI/ARB便成为心衰治疗史上第一类具有里程碑意义的药物。
β-B
β-B走进心衰的殿堂是循证医学创造的一个奇迹。由于可显著抑制心肌收缩力，诱发和加重心衰，该药曾禁忌用于心衰。后来发现其具有一种和药物药理作用迥异的生物学效应，即逐渐恢复因受长期交感刺激而衰竭的β1受体的正常功能和β1/β2受体比值，使心肌收缩力增强和恢复，并由于抑制交感神经过度激活而阻遏了心肌重构和心血管事件链的进展。一项荟萃分析包括22项RCT研究，共10135例患者，结果证实该药显著降低心衰患者总死亡率的风险达35%。研究证实有效的有比索洛尔（CIBIS Ⅱ，1999年）、琥珀酸美托洛尔（MERIT-HF，1999年）和卡维地洛(COMET 2003年、美国卡维地洛研究 1996年、COPERNICUS 2001年)3种，β-B便成为又一种具有里程碑意义的心衰药物。
伊伐布雷定
伊伐布雷定是一种单纯降低窦性心律的药物。心率增快是心衰的危险因素，可导致心衰患者心功能降低，诱发和加重心衰。该药可与β-B联合应用，成为“兄弟搭档”，既降低窦性心律又显著降低心血管死亡或HHF的主要复合终点风险18% (SHIFT研究，2010年)。通常推荐该药用于“金三角”治疗后仍有症状、窦性心律≥70次/分的心衰患者，将静息心率控制在60次/分左右。
MRA
MRA的第一代螺内酯诞生于20世纪60年代，现在已有了第二代(依普利酮)和第三代(非奈利酮)，但在我国主要应用螺内酯。醛固酮可促进心肌纤维化和心肌重构，推动心衰发生和进展。MRA直接拮抗醛固酮的不良作用，可转化为有益的临床效应，显著降低心衰患者的病死率，改善预后[(RALES(螺内酯,1999年)、EMPHASIS-HF(依普利酮，2003年)]。中国出院患者螺内酯使用率达87.8%，在射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF)患者中使用率分别为87.8%、77.9%和63.0%，远高于美国的42%;而β-B(82%)和RAS抑制剂(80.9%，包括ARNI)的使用率，圴低于美国（β-B和RAS抑制剂均约92%）。这表明，中国一线医师已较习惯和熟练应用“金三角”包括螺内酯，并在改善心衰预后上确有疗效(2020中国心衰医疗质量控制报告)。
春光明媚的“新四联”时代
新“金三角”的形成
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）具有双靶点调节作用，其中缬沙坦可有效阻断RAS，沙库巴曲抑制在心衰时活性增强的脑啡肽酶，从而升高体内利钠肽的水平。该药显然与传统神经内分泌阻滞剂有所不同，其对RAS的阻断作用和升高内生性利钠肽的作用，展现了一种神经内分泌调节药的典型药理功能。但其对心衰的有益效应，仍归于缬沙坦，因既往的研究并未证实利钠肽可改善心衰的预后，故ARNI本质上属于RAS阻滞剂，包括该药在内的新“金三角”便由此而产生。该药分别于2015年和2017年在欧美和中国上市。
与ACEI依那普利相比，ARNI可显著降低心血管死亡或HHF的风险20%(PARADIGM-HF，2013年)，使其在心衰治疗中以主要药物身份闪亮登场，并被誉为又一种具有里程碑意义的药物。目前ARNI主要用于心功能Ⅱ级和Ⅲ级的HFrEF;已接受ACEI/ARB并能良好耐受的有症状患者，仍推荐用ARNI替代。
HFrEF四联方案的产生
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是一种降糖药，闯进心衰“纯属偶然”。仅在4年中就完成一系列临床研究，取得令人眩目的成就。该药治疗心衰的有益效应在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致，且对各个范围LVEF的患者均有效，包括HFrEF［DAPA-HF(达格列净,2019)、EMPEROR-Reduced(恩格列净,2020)］和HFpEF［EMPEROR-Preserved(恩格列净,2021)、DELIVER(达格列净,2022)］。上述系列研究确立了SGLT-2i在慢性HFrEF中的基石地位(Ⅰ，A)，堪比“金三角”，从而形成四联的新治疗方案，并获得积极推荐（2021ESC心衰诊治指南和2022美国心衰管理指南）。此类药具有类效应。
HFrEF四联方案的实施原则
同时启动
4类药物的启用原则上不分先后，HFrEF诊断明确后可立即实施。但新“金三角”药物在应用之前必须经检查和评估无禁忌证。因此，实践中往往只有SGLT-2i，因没有上述不良反应，可以立即应用。
序贯开始，循序渐进
“金三角”药物评估后如不能同时启动，便可酌情使用其中1~2种，例如，伴明显低血压者，暂不用RAS抑制剂和β-B；血钾偏高，宜延后用RAS阻滞剂和MRA。
这样，新“金三角”启用有先后次序，在所难免。只要限制条件不存在，延后的药物应即启用，无须待前面的药达到目标剂量。
优化治疗
从低剂量开始，逐渐递增达到目标剂量或可耐受剂量，才能获得最佳效果。适用于新“金三角”药物，初始剂量：ARNI/ACEI/ARB为目标剂量的1/4，β-B为目标剂量的1/8;螺内酯为半量(10 mg/天);对于尚不稳定的心衰或老年患者，剂量均应减少一半，以策安全。SGLT-2i可以直接采用目标剂量，但因尚欠缺在心衰患者中的使用经验，建议从半量起始，1~2周后增至10 mg/d。
HFpEF的四联治疗及建议
此类患者中SGLT-2i的推荐(Ⅱ，A)高于ARNI、ARB和螺内酯(均为Ⅱ，B)(2022美国心衰管理指南)，但推荐级别不够高，显然因为此前仅有EMPEROR-preserved提供的证据(2021年)。
刚公布的DELIVER研究(2022年)产生了新证据。将上述两项HFpEF试验做荟萃分析，显示SGLT-2i可显著降低LVEF＞40%的心衰(包括HFpEF和HFmrEF)患者的心血管死亡或HHF复合终点风险20%，也显著降低因心衰住院风险，而心血管死亡风险呈下降趋势。亚组分析显示HFmrEF和LVEF＞60%的心衰患者同样获益。
这两项HFpEF试验的设计方案、纳入患者类型和研究结果完全一致，使HFpEF患者从SGLT-2i治疗中获益的证据可提升至A级，推荐等级也可提高至Ⅰ类。
显然，四类药物均可应用，并以SGLT-2i为优先。其中β-B可能欠缺直接RCT证据，但HFpEF中许多患者冠心病(包括心肌梗死)为心衰病因或合并症，故适用该药；对于诊断明确的心衰患者，β-B降低心血管死亡和心脏性猝死的优良疗效早已证据确凿。
辅助治疗的新药绽放异彩
维立西呱
一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)通路是心肌代谢和内皮功能的主要调节机制。在心衰中一氧化氮生物有效性降低，减少了下游的cGMP合成，导致进行性心肌损害、心肌纤维化和重构。该药为口服的sGC刺激剂，其对HFrEF的疗效已得到证实，中位随访时间10.8个月可显著降低心血管死亡和首次HHF的主要复合终点风险达10%（VICTORIA Ⅲ期试验,2020年）。这是心肌代谢类药物首次在大样本RCT研究中证实有效，也是现代心衰治疗中的首个此类药物，2022年己获批中国上市，成为前景看好的一朵金花。
肌球蛋白激动剂(Mavacamten)
一种新型正性肌力药，直接激活心肌肌球蛋白，增加心肌收缩力，改善心脏功能，又不影响心肌细胞内钙浓度和心肌耗氧量。可显著降低HFrEF患者的主要复合终点心血管死亡或HHF的风险，但心血管死亡并未显著减少(GALACTIC-HF试验) 。
钾结合剂环锆硅酸钠
一种非吸收性口服药，在肠道内与钾离子结合，从而降低血钾水平。在体内不代谢，对肝肾功能无影响，副作用少，成为首个可长期控制血钾的药物，已在中国上市。适用于心衰合并肾功能损害或有过高钾血症的患者，以帮助应用RAS阻滞剂和MRA时，长期维持血钾正常和防止高钾血症。
新的起点，新的期待
回顾心衰药物治疗的循证之路，让人感慨。过去不能认识和治疗的心衰，已转变为有所了解并可控制的疾病。患者对有一定生活质量之长期生存的渴望，已可能实现。前辈们披荆斩棘、苦苦求索的精神，成为耸立在面前高高的灯塔。
随着2023年春天的到来，历史的篇章已翻到新的一页。站在现代科学快速发展的巨人肩膀上，伴随着人类不倦地寻幽探微和对健康的渴望与追求，相信在未来，在下一个心衰更新周期，还会给我们带来新的惊喜。我们还说不清下一个梦想是什么，但一定与心衰的新药和新的器械有关，也一定与心衰治疗得更加优化和简化，以及更加安全有效有关，一定与心衰患者进一步改善预后和降低死亡率有关，让我们满怀信心和期望拭目以待吧！
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