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够低吗,安全吗?动脉粥样硬化患者,LDL-C 究竟该降到多少?

本期「匠星云学院」邀请到了北京同仁医院心血管中心史旭波教授,从动脉粥样硬化(AS)发生机制、血脂指南变迁以及降脂药物发展等方面出发,探讨了 ASCVD 患者 LDL-C 水平管理的要点内容。

那么 ASCVD 患者的 LDL-C 究竟应该降到多少?扫描下方二维码,即刻给你答案。参与评分更可领取 5 个丁当!

史旭波 教授

 · 北京同仁医院心血管中心副主任

 · 中华医学会血栓栓塞性疾病防治委员会委员兼秘书长

 · 中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病 

防治委员会常委兼秘书长

 · 中华预防医学会抗栓协作组委员

 · 中国医疗保健国际交流促进会心脏重症委员会常委

 · 中国康复医学会心血管病专业委员会委员

 · 中国健康促进基金会心脑血管疾病防治专项基金管理委员会专家委员会委员

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LDL-C 是动脉粥样硬化斑块发生的主要原因


医学界对 AS 形成机制的探寻已经持续 100 多年,虽然诸多细节问题至今仍在探讨之中,但是对 AS 斑块形成的机制已经有一定了解。

正常情况下,人体循环中的多种脂蛋白颗粒,如低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)、高密度脂蛋白(HDL)等,在生理情况下,部分脂蛋白颗粒尤其 LDL 可在浓度差的驱使下从血液弥散到血管壁中,以满足血管壁细胞新陈代谢对胆固醇的需求。正常情况下,LDL 等脂蛋白颗粒弥散量与局部组织对胆固醇的需求是相匹配的。当饮食或其他因素导致血液脂蛋颗粒浓度过高,导致脂蛋白颗粒过多的进入到血管壁超出生理需求,多余的脂蛋白颗粒会蓄积在内皮下结蹄组织。脂蛋白颗粒的局部蓄积会诱导机体的炎症反应,这种炎症反应本质是单核巨噬细胞参与的一种机体清理反应,由单核巨噬细胞通过清道夫受体吞噬多余的脂质颗粒。当蓄积的脂蛋白颗粒超出单核巨噬细胞的清除能力时,会引发单核巨噬细胞死亡,并诱使机体发生局限化反应,通过中层的平滑肌细胞分泌大量弹力纤维,结缔组织将死亡的单核巨噬细胞残骸包裹,从而形成粥样斑块。

可以看出,过量脂蛋白颗粒进入血管壁并蓄积是发生粥样斑块的关键。研究表明,脂蛋白颗粒的蓄积能力受种类、大小和浓度等因素的影响。

1)种类:脂蛋白颗粒在血管内皮下的蓄积是载脂蛋白 B 介导,只有含有载脂蛋白 B 的 CE、VLDL 和 LDL 具有在血管壁局部蓄积的能力,上述三种颗粒也称为致动脉硬化脂蛋白颗粒。HDL 颗粒能够进入血管壁,但由于不含载脂蛋白 B,不会发生局部蓄积,不会诱导机体的清理过程,也不会产生粥样斑块,反之,HDL 颗粒可以帮助清理多余的脂蛋白颗粒,减少 AS 发生的风险。

2)大小:颗粒大小是影响弥散能力的重要因素,颗粒越小,穿越能力越强。乳糜微粒直径约为 80-1000nm,VLDL 约为30~80nm,LDL 则仅有 20~25nm。因此与 AS 相关的主要为 LDL 颗粒。

3)浓度:驱使脂蛋白颗粒进入血管壁的最大动力是颗粒浓度,个体 LDL 等脂蛋白颗粒浓度越高,渗透数量越大,发生 AS 的风险也越高。

针对上述三个因素,在降低个体发生 AS 风险时,颗粒的种类和大小无法改变,因此降低脂蛋白颗粒浓度,从而减少浓度驱使的渗透或弥散,是降低 AS 风险的主要手段。


从血脂指南变迁史看 LDL-C 目标值的变化


降低脂蛋白颗粒浓度能够高效地减少动脉粥样斑块产生及发展,但对于具体降低的标准并非一成不变。

上世纪 80 年代中后期,流行病学研究显示美国成年人的 LDL-C 水平约为 130 mg/dl,因此 1988 年全球首个血脂指南(ATP I)[1] 将 LDL-C 目标值定为 130 mg/dl。指南公布后,众多研究团队采用严格饮食控制,烟酸、胆酸螯合剂等药物,甚至手术帮助患者将 LDL-C 下降到 130 mg/dl 以下,结果显示,一定程度上降低 LDL-C 水平,可降低心血管事件风险[2]

随着研究的深入,发现将 LDL-C 降到 100 mg/dl 以下,心血管事件风险可进一步下降。因此 1993 年血脂指南(ATP II)[3]  进行修订,将冠心病等高危患者的 LDL-C 目标值由 130 mg/dl 调整至 100 mg/dl。ATP II 指南发表后,多项关于他汀类药物治疗的临床研究问世。2004 年发表的 PROVE-IT 研究[4] 显示,与 100 mg/dl 相比,通过强化他汀治疗将 LDL-C 降至 70 mg/dl 以下,患者主要终点事件风险进一步降低。同年,血脂指南(ATP Ⅲ)做出更新,将高危患者 LDL-C 目标值进一步降至 70 mg/dl 以下。

70 mg/dl 的标准远低于当时欧美和亚太国家成年人群整体的 LDL-C 平均值,是否安全呢?有学说认为人类 LDL-C 最适宜的水平为 50-70 mg/dl,120-130 mg/dl 的平均值是由于工业化革命以后饮食结构变化,尤其是人工食品大量出现导致反式脂肪酸等过量摄入使 LDL-C 水平大幅上升,导致 AS 斑块的产生。事实上,地球上目前生存的绝大部分哺乳类动物体内 LDL-C 水平在 50-60 mg/dl 以下,同时没有接受现代化生活方式的部落中人群 LDL-C 水平也多在 70-80 mg/dl 以下,以上学说也为将 LDL-C 降低到 70 mg/dl 提供了重要依据。


PCSK9 抑制剂、依折麦布治疗下 LDL-C 目标值进一步降低


PCSK9 抑制剂和依折麦布的出现,使人们对 AS 的基本理念有了更深的认识。

2014 年发表的 IMPROVE-IT 研究[5]  显示,与 70 mg/dl 相比,联合依折麦布将 LDL-C 降至 53.2 mg/dl,能够进一步降低患者的心血管事件。随后 2017 年美国内分泌协会(ACCE) 指南更新,将极高危/超高危患者 LDL-C 目标值由 70 mg/dl 下调至 55 mg/dl。

2017 年发表的 FOURIER 研究[6]  探索了依洛尤单抗的降脂疗效及更低 LDL-C 水平对心血管事件的疗效和安全性。研究结果显示,依洛尤单抗治疗能够降低 LDL-C 水平达 59%,并显著降低患者主要复合终点事件风险。安全性数据表明,进一步将 LDL-C 水平下降至 30 mg/dl 未见严重不良反应。之后的亚组分析[7] 显示,LDL-C 水平降至 20 mg/dl 甚至 10 mg/dl 的个体,不良反应也没有明显增加,心血管事件风险则进一步下降。

FOURIER 研究的发表,令降脂领域产生了新的疑问,LDL-C 在体内是否可以无限降低?事实上,体内 LDL 颗粒并非独立生成的颗粒,而是 VLDL 颗粒的代谢终末产物,机体对 LDL 的需求主要是由 VLDL 的需求决定的。研究显示,循环中 12.5 mg/dl 到 25 mg/dl 左右的 LDL 颗粒,即可满足组织液中 2.5 mg/dl 的弥散量,可以保证细胞的正常生理过程。而由于浓度的下降,LDL-C 弥散到组织液中,导致 AS 的蓄积或产生炎症的机会大幅下降,因此 AS 事件显著降低。有此认知后,即可理解为什么 FOURIER 研究中大量患者的 LDL-C 降至 30 mg/dl,甚至部分患者降至 10 mg/dl 后在试验观察期内仍未发现显著的不良反应。

2019 年中国胆固醇教育计划(CCEP)发布了最新的《2019 年 CCEP 调脂治疗降低心血管事件专家建议》(以下简称专家建议),根据研究与临床实践,形成了符合目前证据等级的推荐。


小结

LDL-C 蓄积导致的 AS 是全球范围内死亡的最常见病因。降低 LDL-C 水平是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。随着研究的深入,LDL-C 目标值已从传统的 70 mg/dl 降至 55 mg/dl。PSCK9 抑制剂、依折麦布等药物可使 LDL-C 降至更低水平,带来更多获益。

参考文献

1. Arch Intern Med. 1988 Jan;148(1):36-69.

2. Rossouw JE, et al. N Engl J Med 1990;323:1112-9.

3. JAMA. 1993 Jun 16;269(23):3015-23

4. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004; 350(15):1495-1504.

5. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97

6. Hadjiphilippou S, et al. N Engl J Med, 2017; 376(18):1713.

7. RP Giugliano,European Society of Cardiology 2017 Clinical Trial Update IAugust 28, 2017


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来自:缤峰一公  > 心脑血管
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