虽然国内很多人对于基因研究并不熟悉，但其实国内的医疗机构，很早已经开始乳腺癌基因筛查方面的科研。长海医院肿瘤科主任王雅杰曾经做了华东地区乳腺癌基因突变的筛查，结果发现乳腺癌患者中，与BRCA1/2基因突变相关的还不到百分之五，比国外报道的还要低。 乳腺检查建议 找出危险因素 家族史 （遗传咨询） 生育和月经史 乳腺良性病变 （征求第二个人的意见） 既往乳腺癌史 年龄 其他致死原因 ↓ 乳房检查 乳腺摄影 ↓ 医生与病人讨论 病人自己选择 ↓ 严密观察：每月的乳腺自我检查；每年一次乳腺摄影；4-6月一次的临床乳房检查；参加临床试验。 预防性乳腺切除术：征求第二个人的意见；精神科会诊；整形外科会诊。 （根据上海肿瘤医院资料） 身体周刊记者 肖蓓 许珈 屠俊 朱莉接受乳腺切除术的消息仍在发酵，BRCA1、BRCA2这两个基因也跟着红了。 乳腺癌和大多数恶性肿瘤一样，都是由环境因素和遗传因素的共同作用而发生的。长海医院肿瘤科主任王雅杰说，乳腺癌的发病人群中，遗传因素只占5%，中国乳腺癌的发病增多与生活西化、饮食方式改变（动物性脂肪含量增多），生孩子次数少等因素有关。 追溯到犹太人祖先 BRCA1、BRCA2到底是什么？这要追溯到1990年。上海市同济医院普外甲乳病区医师邹群介绍，当时基础研究学者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，它位于人体细胞核的第17号染色体上，命名为乳腺癌1号基因（乳腺癌Breast Cancer，简称BRCA1）。 1994年，在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，命名为BRCA2。实际上，BRCA1和BRCA2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因，称为“抑癌基因”，但一旦抑癌基因发生突变，也就意味着它抑制恶性肿瘤发生的能力发生了改变。 已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多，与人体的很多癌症都有关系。携带BRCA1基因突变的人，到70岁时发生乳腺癌的预测累积风险可达到大约50%～80%，且有40%同时患卵巢癌的风险。BRCA1/2基因突变者发病年龄小于40岁的相对较多，易患双侧乳腺癌，并伴有卵巢癌。 而据王雅杰介绍，BRCA1/2基因突变大都与三阴乳腺癌相关，这种类型的乳腺癌是非常棘手的一类，对内分泌治疗无效，靶向治疗药物效果不佳，只用采用化疗。然而，尽管对化疗的近期疗效尚可，但远期效果很差。在诊断后的三年之内，出现内脏转移的几率较其他类型乳腺癌明显增多。 如果母亲这两种基因突变，女儿基因突变的概率是50%。美国的一份资料显示，在3亿多美国人中约25万-50万人携带有该突变基因，在德系犹太人、冰岛人、法裔加拿大人中比例高，而亚裔中比例低，这也是为什么北欧、美国等国家乳腺癌的发生率高于亚洲国家的原因。 美国科罗拉多大学肿瘤学教授、美国医学会注册肿瘤专家大卫加菲尔德说：“美国研究者追溯到犹太人的祖先，发现在1000年前，这个基因突变起始于4个女性，这也是最早的基因突变。” 基因筛查难推广 王雅杰曾经做了华东地区乳腺癌基因突变的筛查，结果发现乳腺癌患者中，与BRCA1/2基因突变相关的还不到5%，比国外报道的还要低。 “我们一共筛查了200例乳腺癌患者，BRCA1/2基因突变率为2%，因为这么低的突变率，且筛查的费用较高，很难将BRCA1/2基因突变筛查作为常规的遗传性乳腺癌筛查进行大规模推广。” 王雅杰说，乳腺癌的发病人群中，遗传因素只占5%。在已知的乳腺癌易感基因中，BRCA1/2是外显率最高的，也是研究最深入的。 “BRCA1/2基因突变研究面临着太多瓶颈。”王雅杰说，“遗传性基因检测技术并不复杂，因为血液中含有这个基因，因此我们都是采集病人的外周血细胞，送到专业的基因检测部门进行检测。现在的问题主要是费用问题，由于BRCA1/2基因片段长度长，检测费用非常高，一次3000多元人民币，而作为公益性的检测来说，如此低的检出率，让许多科研经费打了水漂。第二个问题，中国实行计划生育三十年以来，家庭少子化现象严重，现在都是独生子，连姨妈这类旁系亲属都会越来越少，没有家族谱系，对家族集聚性跟踪越来越难。” 除了BRCA1/2基因，王雅杰还筛查了十几个乳腺癌易感基因。“在遗传性乳腺癌的研究领域，还有很多未知数。在乳腺癌易感基因中， BRCA1/2基因是与遗传学乳腺癌关系最为密切的。我们正在研究另一个易感基因——CHEK2，不过这个基因的相关性也低于5%。”王雅杰提醒，对于有集聚性和早发性的乳腺癌患者，建议做BRCA1/2的基因筛查和密切随访。 国内测试可能遗漏 最初对这些BRCA1/2基因突变的检测都是在切除下来的乳腺癌组织中进行，主要是用它来选择治疗方案和预测治疗结局。随着现代分子生物技术的发展，目前已经可以通过抽取外周血来进行检测，并据此做出咨询指导，安吉丽娜·朱莉的检测就是基于这种技术。 记者采访时也发现，目前上海基因检测仅仅用于科研项目，各大医院内还没有针对乳腺癌BRCA基因的检测项目。乳腺癌相关的BRCA基因检测在中国还没有国家正规机构的认可。 目前 BRCA1、BRCA2基因检测大致有两类，一类是针对常见突变的基因片段做检测，另一类是对基因的全部序列做检查，后者不会遗漏，但相对复杂并昂贵。国内一些医疗机构可以完成BRCA1、BRCA2基因的检测，多为针对常见突变片段的检测，但是如果没有检测到的片段发生了变异就可能遗漏。另一方面，除了BRCA基因是遗传性乳腺癌易感基因外，还有很多未知的易感基因，如果仅仅检测BRCA基因，也不能完全得出乳腺癌的发生概率。 基因检测也有争议 与预防性切除一样，即使在美国，基因检测也是有争议的。 大卫·加菲尔德说：“有家族史的遗传性乳腺癌的预防性切除手术本身是不存在争议的，主要争议在于是否要做基因检测。在美国，只有一家公司有做基因检测的专利，因此检测费用昂贵，高达3000美元。凡是做了基因检测的人都有心理准备，检测阳性就会做预防性切除。还有一种现象是，患者并没有家族史，但仍然愿意自费做基因检测。” 美国预防服务工作队也不建议对所有人都进行BRCA测试，因为它可能会导致误报或测试结果表明基因突变但是“意义不明”。如果进行大规模的测试，可能会导致不必要的预防性手术、化学预防，或密集的筛选等。 美国癌症协会首席医疗官奥的斯·布劳利（Otis Brawley）在读了朱莉发表在《纽约时报》上的文章后也表达了自己的担忧，“哦，不，会有很多人蜂拥而至去做这个筛选试验，而这对很多人来说会是一件坏事。” 布劳利记得，几年前有一位女性，虽然她没有家族病史，但测试显示她有一个“意义不明”的突变，虽然，研究人员后来确定这不会增加癌症风险。但是，这个女性吓坏了，迫不及待地进行了双边乳房切除术。 相对而言，大卫·加菲尔德对于中国目前的基因检测水平更为担忧，“目前中国的基因检测流程不规范，结果仍有误差，中国的实验室检测报告还有待验证，有待政府的认证。” 走进基因检测室 身体周刊记者 肖蓓 在张江高科技园区一个恒温实验室里，一台高通量基因测序仪正在运行。检测人员通过“簇生成”的过程，将血样中提取的基因片段“种植”到一个小玻璃片上，其中包含300亿个碱基对，人体的所有基因密码都刻在上面。这个玻璃片被放入仪器中，电脑就会自动对基因片段进行解读。“这就是新一代的全基因组测序系统。”项目总监许骋说。 目前，国内一些医疗机构的基因检测多是针对常见突变片段的检测，而涵盖了所有基因片段的新一代全基因测序技术仅在少数高等院校用于科研，在临床应用的还很少。而许骋所在的机构，主要与各大医院合作，为肿瘤患者、高危人群进行基因检测的临床服务，另一方面也为医疗机构的科研项目提供基因检测技术支持。“在积累的上千例科研样本中，送样的高危人群中，接近一半都发现了致病基因突变。” “因为癌细胞的碱基对变化不易察觉，所以要通过深度测序，使基因指数扩增，从而使我们可以检测到微量的基因突变。”检测人员解释说。仪器连接的电脑上显示着这次运行的质量控制数据——Q30是98%。 “机器运行一次的成本是2万美元，如果测序指控标准达不到80%，这些数据就会作废。”检测人员说。 “运行一次计算出的数据量是非常庞大的，有600G，可以同时做20个人的全基因片段检测。”如此庞大的数据最终通过光纤输入到底层的大型电脑服务器上。这个巨大的“大脑”有一堵墙那么高，每分每秒进行以“Tb”、“Pb”为单位的数据计算。 实验室的一楼还有一个样本库，从患者体内抽取的外周血样本就存储在4℃冰箱里，长期存放的样本都储存在零下80℃的冰箱，此外还有零下196℃的液氮罐。去年，这里曾对两万多例样本进行基因检测。 基因是生命的密码，遗传的信息在生命长河中代代相传。“每个健康的人平均携带100余种有潜在致病危害的基因突变。新一代全基因组测序，是应用高通量测序技术对人体全部基因进行超过100次地毯式排查，发现隐秘的300万个基因差别，对上百万个分子进行同时检测，从而找到潜在的致病基因缺陷。”许骋说。 2008年，现代分子生物学之父James Watson历时4个月，进行了首个个人全基因组测序。研发中心副主任吴孟华说，全基因组测序检测，可以绘制个人全基因组图谱，将揭秘人体所携带的所有类型的基因变异，发现潜在的危险因素，包括家族遗传性疾病、心脑血管疾病、代谢性疾病等各类疾病的风险。 “乔布斯生前就曾花费30万美元在斯坦福大学医学院做了全基因组测序。”曾在斯坦福大学医学院工作的许骋那时第一次接触了全基因组测序技术，许骋介绍，按照美国的标准流程，出具检测报告后，遗传咨询师将为检查者进行解读。“美国有4000多个经过认证的遗传咨询师，目前中国只有几十位经过卫生部培训的遗传咨询师。” 每个人有30亿个基因编码，由A\T\G\C四个元素以不同方式进行排列组合。运用新一代测序技术，60多个致癌基因可以在一天内全部解读出来，30亿个基因编码将在11天内全部解读完。即使是这样的尖端基因测序技术，也不能保证100%没有遗漏。 许骋说：“新一代测序技术的不足是，在把DNA打断时，有些基因编码可能会丢失，因此我们设计前就知道哪些区域可能会遗漏，结果出来后再与标准样本进行比对，发现‘漏网之鱼’就用第一代测序技术进行弥补。” 乳腺癌高危人群 患者本人 ● 在50岁或更年轻的时候得了乳腺癌； ● 在任何年龄阶段患上卵巢癌； ● 男性在任何年龄阶段患上乳腺癌； ● 犹太人后裔，并且个人或家族病史中出现乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。 患者的家族 ● 一名家庭成员患上两次乳腺癌或者一方的家族（母系或父系）中有两人患上乳腺癌； ● 家庭中已经有人确诊三阴性乳腺癌； ● 同一家庭成员同时患有胰腺癌和乳腺卵巢癌综合征（HBOC），或者一方家族中有两人患上胰腺癌和乳腺卵巢癌综合征； ● 一方家族中有三个或者更多的家庭成员患上乳腺癌； ● 在家庭中已经有人先发现了BRCA1或BRCA2基因突变。 （根据美国万基遗传科技公司官网资料） 基因专利的战争 身体周刊记者 屠俊 在安吉莉娜·朱莉宣布她的决定之后，为她提供基因检测的万基遗传科技公司（Myriad Genetics）股价涨幅一度突破4%。这家去年在“福布斯美国最佳小企业”排行榜上名列第33位的生物医药企业，正拥有BRCA1与BRAC2在美国的基因专利。 根据这家上市公司官方网站的介绍，其开发的基因测试BRACAnalysis是一个简单的血液测试或者口腔冲洗样本测试，通过侦查BRCA1或BRCA2基因突变情况来检测评估女性患遗传性乳腺癌或卵巢癌的风险（把基因突变的位点与数据库中的进行对比，有时需要用专业软件来分析基因突变是否会导致其功能缺陷）。基因突变携带者如果先前已经被检测出癌症同样有高风险发展出第二次癌症。 测试报告将帮助遗传咨询师和他们的病人做出更明智的医疗决定。例如：携带BRCA基因突变的病人可以在较早的年龄阶段就开始癌症筛查。他们也可以有其他选项，如降低风险的药物和预防性手术。 那么哪些高危人群特别应该进行BRCA基因测试？对大多数妇女来说，有三个主要因素会明显增加妇女罹患乳腺癌的风险——高龄，家族史，个人既往史。对于有乳腺癌或卵巢癌家族史的妇女，发生乳腺癌的风险要高于那些没有此家族史的妇女。 万基公司列举了一些问题可以帮助患者确定自己是不是高危人群。如果患者有相关家族史和遗传史可以考虑为遗传性乳腺癌和卵巢癌而进行基因测试。 由于独享BRCA1/2，这两个基因成为万基公司垄断销售的独门武器。虽然当年的研究也曾受到政府资助，如今成果却私有化。 根据福布斯中文网的介绍，万基公司创立于1991年。创立三年后，该公司和一些大学的科学家组成的团队就发现 BRCA1基因的遗传序列中存在一些“突变”。此后，该公司又开始为抢先揭示BRAC2的基因序列而竞争。 当时，一个英国研究团队定位了BRCA2在基因组中的位置。万基公司得知，《自然》杂志已经同意在几周之内就发表上述团队的研究成果。1995年12月，万基公司负责这一项目的团队，整周都待在研究室，等待最后的实验结果。 他们搞定了。1995年12月20日午夜前，万基公司向GenBank（美国国家生物技术信息中心建立的基因序列数据库）提交完整的序列，并向美国专利与商标局申请了专利申请。第二天，《自然》杂志发表了英国团队的成果。 “如果比对方晚一点，公司可能就不会是今天这个样子。”当时的团队负责人说。截至入选前述福布斯榜单前，该公司年营收为4.96 亿美元，净利润为1.12 亿美元，其中乳腺癌分析化验为公司的营收做出了81%的贡献。 1998年，该公司正式拿到 BRCA1/2两项基因的美国专利后，立刻发函禁止美国其他医院及公司分析这两个基因，他们为BRCA1/2检测费用开出的价格高达3000美元。之后，万基公司还获得了上述基因的欧洲专利。公司要求所有实验样品都送往该公司位于美国盐湖城的实验室。这样，欧洲人每检测一次，就要支付比之前高两三倍的费用。这也使得万基公司备受质疑——为保护公司利润而牺牲了病人的利益？ 2009年，代表多个医疗集团、患者及研究人员的美国公民自由联盟、公共专利基金会等就此向美国最高法院提起上诉。他们认为，基因是大自然的产物，这种专利将阻碍而不是促进创新。 2010年,位于纽约的一家地方法院在判决中禁止万基公司拥有上述专利。不过，联邦巡回上诉法院推翻了地方法院的判决，支持万基公司的诉讼请求。2012年，美国最高法院要求联邦巡回上诉法院重新审理，但后者再次支持万基公司的诉讼请求，球再次被踢回最高法院。美国最高法院将于下月底前对万基集团一案作出决定，不管高院的最终裁定结果如何，万基公司的专利将在2015年到期，而基因专利上的争论还将持续。 手术之外的选择 身体周刊记者 许珈 “我们这也曾有患者吵着嚷着要切除，但我们不能做。因为可作为预防性切除‘依据’的基因检测技术在国外已经成熟应用于临床，但在我们这仍处于科研阶段。要转变成可用于临床检测的试剂或者试剂盒，仍有很长一段路。”复旦大学乳腺癌研究所所长、肿瘤医院外科主任兼乳腺外科主任邵志敏说。 邵志敏认为，预防性切除乳腺的确不失为一个好方法，但前提必须是此人的BRCA1、BRCA2基因发生突变。即便如此，手术依旧需要慎重。因为这并不单单是在身体上动一刀，也同时在“心理”上开了个大口。实际上，除了切除以外，也有别的选择，比如密切随访、药物控制等等。从目前的现状来看，既然基因检测技术还没有进入临床，每年一次的体检显然是预防乳腺癌的可靠之选。 家族史不是“依据” “老百姓有一个误区，认为家族史就是家族遗传性。实际上，这是两个不同的概念，必须区别对待。”邵志敏举例，如果亲属中有三个人患有乳腺癌，并不代表你一定就有基因突变。基因检测后没有发生基因突变的，也就是说你比正常人患乳腺癌的几率高，但不会到达百分之八十以上。 邵志敏解释，一般，如果一个人在35岁之前就患上乳腺癌，那她自身基因突变的可能性就比较高。如果是50岁之后发现乳腺癌，则自身原因比较低，外部影响比较大。男性乳腺癌患者基因突变的可能性明显高于女性。“如果有这个基因突变，就意味着在你之后的生命中，有百分之八十以上的概率会患乳腺癌。如此高的比例，即便做了切除手术从伦理上也说得过去。但如果没有检测出基因突变盲目做预防性切除手术，就存在过度治疗的问题。”然而，目前国内除了香港地区，基本还没有可以做这个检测的正规机构。 朱莉的这次勇敢抉择，不仅让世人了解了这项技术，也让不少国内机构嗅到了商机。“这项技术在国内仍处于实验阶段，并没有运用到临床！你说可以做检测，你拿得出SFDA（国家食品药品监督管理总局）的证书吗？都是忽悠人的。科研不能下诊断书。”邵志敏说。 身体和心理的创伤 预防性切除是否必要？在邵志敏看来，如果确定是基因变异，那预防性切除不失为一种好方法，但并不是永绝后患的选择。 目前，预防性手术方式有两种，包括皮下乳腺切除术以及单纯（全）乳房切除术。然而，这两种预防性手术方式都不能完全预防乳腺癌的发生。“外科技术还没有如此精湛，不能保证所有的乳腺组织毫无遗漏地全部取出。”邵志敏说。 据推测，安吉丽娜·朱莉采取的手术方式属于皮下乳腺切除术，即将乳房中的乳腺实质移去，但保留乳头－乳晕复合体。手术其实并不复杂，首先在乳晕下开一个切口，然后将乳腺分离并取出，再植入假体即可。但是，为了保证乳头和乳晕的血供，再加上经下方切口完整切除乳腺的困难性，使得乳腺组织不可能全部移除干净，会有一定残留。残留部位除了乳头-乳晕区外，还有锁骨下区、乳腺尾部及皮瓣下方。 既然乳腺残留可能留下隐患，那么全乳房切除术能否一劳永逸？邵志敏指出，国外曾报道过在术后十年和十五年发生乳腺癌的案例，也就是说，并不能完全预防。 其实，切除卵巢、预防性药物也可以起到降低乳腺癌风险的作用。只是，预防性切除乳腺可以将乳腺癌的发生率降低到个位数，其他方法或许只能降低一半。邵志敏介绍，目前研究最多的药物是非甾体类抗雌激素药物三苯氧胺。它在动物实验中已初见成效，而在治疗单侧乳腺癌患者时辅以三苯氧胺治疗可使对侧乳腺癌发生率下降39%。切除卵巢也能降低一半乳腺癌的发病率，但和切除乳腺不同。切除乳腺之后，一般不需要进行后续的治疗。但女性没有卵巢就意味着立即进入“绝经期”，手术之后需要做内分泌治疗，适当补充雌激素和孕激素，否则就会快速衰老。 “做手术前必须慎重再慎重。”邵志敏说，切除了乳房的妇女术后会出现紧张、易怒、恐惧、自责、否认、回避等情绪异常。有些会产生抑郁或焦虑，甚至导致歇斯底里人格。部分患者术后需要服用抗焦虑药物。虽然大多数接受预防性手术的妇女不存在对肿瘤复发的顾虑，但研究发现她们发生精神问题的几率与进行治疗性手术的乳腺癌患者几乎相同。这也就是说，医生和病人必须有足够的沟通。不仅是外科医生，遗传咨询师、心理咨询师都应参与其中。
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