Nature | 傅剑平团队开发微流体类胚胎模型,助力揭开胚胎发育黑匣子

胚胎发育无疑是生物世界最奇妙的现象之一。尽管成年生物体极度复杂,胚胎的整个成长过程却只起始于由卵子和精子结合成的,一个看上去平淡无奇的单核细胞。这个单核细胞就是我们所称之为的受精卵(zygote)。在适宜的条件下,受精卵会启动一系列相互作用且非常精密的基因程序,逐步发育生成生物个体所需的所有组织和器官。这些组织和器官有着有序结构,可以协同工作,最终组成完整的有生命生物机体。在人类的历史长河中,人们总是对胚胎发育这一生命过程有着无可比拟的好奇心。在过去的一个多世纪里,发育生物学家们应用了多种动物模型来探究胚胎发育过程,例如,蛙、斑马鱼和鼠。可是从形态,细胞种类和发育过程方面,这些动物胚胎模型和人类胚胎发育都有着明显的差异。这也就意味着,从动物模型中获取的胚胎发育知识并不能完全直接应用到对人类胚胎发育过程的理解中。事实上,在免疫和癌症等其他医学领域,越来越多的实验研究表明动物模型的实验结果并不能直接地转化到临床应用中。

我们对人的胚胎发育有着极其有限的了解。但是,可以应用于科学研究的人类胚胎非常的有限,而且只局限于着床以前阶段的人类胚胎(pre-implantation)。此外,在学术界被广泛遵循的伦理规范要求人类胚胎体外培养最多只能到受精后的14天 (14-day rule)或者在原条(primitive streak)发育出现之前。同时,现有的人类胚胎体外培养方法仍旧处于探索阶段,还远没有达到机理研究和临床应用的要求。目前,我们对于人类胚胎着床后(post-implantation)的早期发育的认识几乎为零。为此,人类胚胎发育从受精后7天到大约受精后28天的这个阶段也被称为人类胚胎发育的 “黑匣子” 。可是,许多非常重要的胚胎发育节点正是发生在这个 “黑匣子”阶段,例如原肠胚形成(gastrulation),体轴(body axis)的出现和神经管 (neural tube) 的形成。

2019年9月11日,密西根大学傅剑平教授团队(第一作者为郑毅博士)在Nature杂志上在线发表了题为 Controlled modelling of human epiblast and amnion development using stem cells的研究论文。论文中报道了一种基于人类多功能干细胞(human pluripotent stem cells)的微流体体外培养系统。在此系统中,人类多功能干细胞可以非常近似的模拟人类胚胎着床早期的若干关键阶段的发育,并且具有高度的可控性及重复性。这个工作为揭示人类胚胎发育和繁殖的奥秘提供了革命性的新的实验手段。该微流体类胚胎模型还将会有助于合理设计用于疾病建模和细胞治疗的多功能干细胞分化方案,以及用于预防妊娠失败和出生缺陷的高通量药物活性和毒性的筛选。

人类胚胎着床后的第一个发育节点是羊膜细胞(amniotic ectoderm)的生成和早期胚囊(embryonic sac)的发育形成。傅剑平教授的研究团队创造性地设计了一个可控的微流体系统来对人类多功能干细胞进行培养来实现这一过程。具体来说,这个微流体系统包括三个微流通道,分别用作类胚胎组织(embryonic-like sac)的生长,多功能干细胞的注入,和传递细胞分化所需要的生长素(morphogen)。此微流体系统可以实现只对多功能干细胞团的一部分进行生长素刺激,实现类羊膜细胞(amniotic-like ectoderm)分化,进而腹背轴(dorsal–ventral patterning)的形成。如果在加入生长素的同时,在多功能细胞团的另一侧加入特定的抑制剂 (inhibitor),可以控制所得类胚胎组织使之模拟前段或后端的胚囊(embryonic sac)。在这个可控的微流体系统里,类胚胎组织形成的成功率可以高达95%。不仅如此,傅剑平教授的研究团队还在类胚胎组织中发现了类原始生殖细胞(primordial germ cell-like cells)。原始生殖细胞是所有两性生殖细胞的前体细胞,对人类遗传和生殖有者至关重要的作用。这一重要的发现不仅进一步提供了这个类胚胎组织体外发育系统和人类胚胎发育的高度相似性的证据,同时也为推进当前人类原始生殖細胞研究提供了一个全新的实验手段。应用此系统,傅剑平教授的研究团队更首次发现,在人类胚胎着床后的早期发育阶段,初始的羊膜细胞为原始生殖细胞的分化和触发原腸胚的形成提供了必要的引导信号。这些发育引导信号包括了WNT通路;但是,WNT在触发人胚胎原肠胚形成的作用与此前学术界普遍接受的鼠类胚胎发育规律并不一致。这些意外的发现体现人类胚胎发育的独特性。

郑毅(文章第一作者)博士表示:“尽管目前还没有体内实验结果能验证我们的这些新发现,但是基于人类干细胞形成的类胚胎组织和已知的其他灵长类胚胎有着极高的相似性,我们在文中提出的人类胚胎发育机制具有高度可信性。而且,我们可以预期,基于人类干细胞的类胚胎组织系统将会被其他生物学家进一步采用以揭示更多的人类早期胚胎发育的未解之谜。”

综上所述,由于其高度的可控性和可扩展性,此基于人类干细胞的类胚胎组织培养发育系统为推进人类胚胎学和繁殖学的进展提供了强大的实验工具。

该研究主要由密西根大学傅剑平教授团队完成,郑毅博士承担其中大部分实验设计,执行和数据分析工作。另外,前课题组成员邵玥博士(现清华大学航空航天工程学院生物力学与医学工程研究所助理教授)李自达博士(现深圳大学生物医学工程学院助理教授)也一并参与了这项研究工作。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1535-2
制版人:珂
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