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指南共识｜2018ATA声明
成人术后甲旁减
诊断、预防及管理
翻译：关海霞
背景：
甲状旁腺功能减退症（甲旁减）是双侧甲状腺手术最常见的并发症。甲状腺外科医生必须尽可能将甲状腺切除术后甲旁减的发生风险降至最低。美国甲状腺协会外科分会发布该声明就术后甲旁减的预防、诊断及治疗等方面的相关内容进行了阐述。
摘要：
甲旁减是指低全段甲状旁腺激素( PTH )水平同时伴有低钙血症。甲状腺切除术后出现甲旁减的风险因素包括双侧甲状腺手术、自身免疫性甲状腺疾病、中央区淋巴结清扫、胸骨后甲状腺肿、术者经验不足和营养吸收不良状态。
为最大限度避免围手术期甲旁减的发生，可以通过以下几个措施：
纠正维生素D水平，
保留甲状旁腺的血供，
对缺血的甲状旁腺进行自体移植。
甲状腺切除术中及术后早期监测全段PTH水平有助于指导治疗。
总体来讲，术后PTH水平< 15pg / mL提示患者发生急性甲旁减的风险增高。治疗轻-中度潜在或已发生的术后甲旁减既可以经验性/预防性给予口服钙和维生素D，也可以选择性口服补钙并根据术后快速检测PTH水平或血钙水平决定是否联合维生素D治疗。监测反跳性高钙血症对于避免代谢性以及肾脏并发症是非常必要的。严重的低钙血症患者可能需要住院治疗。永久性甲旁减会长期影响患者客观和主观幸福感，应尽可能防止其发生。
关键词：
甲状旁腺功能减退症，低钙血症，甲状腺切除术，甲状旁腺激素，颈中部，感觉异常
引言
甲状旁腺功能减退症（甲旁减）是双侧甲状腺手术和二次甲状腺手术中最常见的并发症[1-4]。关于术后甲旁减的真实发生率目前仍有争议，这是因为对其研究的方法或标准有较大差异，主要体现在术后检测的时间点、电解质补充方案、甲状腺手术范围、外科医生的专业技能水平的不同，以及广泛的手术适应症，加之临床诊断标准[症状性vs.无症状性低钙血症]、生化标准[血清甲状旁腺激素（PTH）水平和（或）血清钙和（或）离子钙]和治疗标准[补充钙和（或）维生素D的要求]的不同而使得对术后甲旁减发病率的研究更加复杂[5-7]。根据最新的Meta分析，甲状腺切除术后暂时性和永久性甲旁减的发病率分别在19%~38%和0%~3% 之间[8]。对于甲状腺外科医生来说，尽可能将甲状腺切除术后甲旁减的发生风险降至最低是至关重要的，其中包括对患者制定最佳的个体化手术范围。本次美国甲状腺协会( ATA）外科分会发布的声明旨在为临床医生提供对于术后可能发生甲旁减的成年患者的相关诊断、预防和治疗的内容，包括甲旁减的定义、发生机制、症状和体征、风险因素，以及预防甲旁减的手术策略、围手术期对甲旁减的监测和预测，和甲旁减的管理。
背景
由于PTH半衰期较短( 3~5分钟)且甲状旁腺质地脆导致患者在手术后易出现甲状旁腺的功能紊乱。术后甲旁减的原因是在颈中部手术中损伤或切除了甲状旁腺导致血液循环中PTH水平降低。
定义
生化甲旁减：
全段PTH水平低于正常参考值下限（通常为12pg/mL）伴低钙血症。正常PTH值的参考范围因实验室而异。低钙血症：
血清总钙水平低于实验室参考范围下限[5]。即时血清钙水平不在正常参考范围时可反映电解质和水化状态的动态变化，而不是真正的低钙血症。低钙血症可能与甲旁减无关，但未经治疗的甲旁减常导致低钙血症，即使时间差可能达数小时至数天。临床甲旁减：
在生化甲旁减的基础上，伴有低钙血症的症状和/或体征。甲状旁腺功能不足：
或称为相对甲旁减，颈中部术后具有典型的甲旁减表现，需要药物治疗才能缓解，但实验室指标在正常参考范围内。暂时性或一过性甲旁减：
甲旁减持续不超过术后6个月。而永久性甲旁减指术后6个月后仍为甲旁减者[9]。
机制
甲旁减的发生机制与手术对甲状旁腺的损伤有关，其中包括甲状旁腺的动脉血供及静脉引流被阻断，机械性、热或电损伤，以及主动地出于治疗目的或意外的将甲状旁腺切除[10]。保持甲状旁腺的功能正常需要丰富的血供。正常的甲状旁腺由多达30 %的毛细血管细胞组成[11]。甲状旁腺的血供精细又复杂，在甲状腺切除术中需要对甲状旁腺密切关注以确保其不受损伤。虽然甲状腺下动脉通常是供应甲状旁腺的主要血管，但多普勒血流仪显示甲状腺上动脉和胸腺甲状腺索(韧带)内的血管在部分患者中是主要血供来源[12]。
PTH的减少引起骨吸收减少、肾脏合成1,25二羟维生素D减少和肠道钙的重吸收减少进而导致术后低钙血症[13]。
症状和体征
低钙血症使神经细胞、肌细胞去极化阈值降低，导致了神经肌肉兴奋性增高和心电传导的不稳定。低钙血症最常见的早期症状是口周区域和指尖的感觉异常、麻木和刺痛。肌肉的僵硬和痉挛也很常见。神经精神症状包括思维混乱、易怒、抑郁、头晕。持续的肌肉收缩可能导致喉痉挛，神经元兴奋性过高可能诱发癫痫。
低钙血症的体征包括可观察到的自发痉挛和可被刺激诱发的痉挛，典型的临床证据有：Chvostek征阳性(敲击面神经的耳前区域时面部肌肉抽搐；高达25 %的健康人会出现该体征阳性)及Trousseau征阳性(当止血带或血压计缚于前臂充气至收缩压以上而使肱动脉被阻塞时，出现手腕、拇指和掌指关节屈曲以及手指过伸)。在心血管疾病方面，随着低钙血症的发展，患者可出现QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速，并可能进一步出现心室颤动。
风险因素
甲旁减可能在双侧（同期或分期）颈中部手术后出现。关于暂时性和永久性甲旁减的风险因素见表1 [2,14-35]。由于前期的颈部手术中对甲状旁腺的状态未知(位置或活性)，前阶段的甲状腺手术可能会在整个甲状腺切除术过程中增加发生甲旁减的风险。
表1 甲状腺相关手术导致永久性甲旁减的风险因素
为避免甲旁减发生最简单直接的方法就是缩小手术范围，只做单侧腺叶切除。虽然选择甲状腺近全或次全切除术而非全甲状腺切除术的原因是在一定程度上为了保护甲状旁腺，但目前尚未充分研究该手术策略是否真正降低了发生甲旁减的风险[15]。在甲状腺切除术中行甲状旁腺自体移植( PA )与暂时性甲旁减的发生风险增加有关。但常规PA可能会降低永久性甲旁减的风险。虽然关于支持预防性甲状旁腺自体移植的数据尚不明确，但对于接受了至少一个甲状旁腺自体移植的患者，其发生永久性甲旁减的风险非常低[29]。
术前维生素D缺乏
当计划行双侧甲状腺手术时，术前应检测血钙、PTH及25羟维生素D水平的基线值。当血钙水平处于正常低限或低于正常值时，发生甲旁减的风险增加[36]，并且术前应开始口服钙剂。当血钙水平升高时，应检测PTH水平来评估隐匿性的原发性甲旁亢，并可在甲状腺切除术中进行治疗。术前PTH水平升高通常是由于维生素D缺乏导致的继发性甲旁亢。维生素D可增加肠道钙的吸收，因而若甲旁减患者无潜在吸收不良的情况，补充维生素D对患者有益。维生素D也可增加骨吸收和减少肾脏对钙及磷酸盐的排泄。维生素D缺乏分为轻度（20~30ng/mL）、中度（10~20ng /mL）和重度（低于最低可检测水平，<10ng / mL）。为保证术后口服钙剂的良好吸收，术前应积极纠正维生素D缺乏。美国FDA批准的方案是每周50000IU或每天6000IU的维生素D3（胆骨化醇），疗程为8周;其他更积极的治疗方案和其他维生素D补充剂也是可行的，但都被认为超出了说明书的使用范围。并非所有的研究都证实术前高维生素D水平有助于术后正常血钙水平的维持[37,38]。Lang等人发现轻度、中度和重度维生素D缺乏症患者甲状腺全切术后临床显著低钙血症的发生率是相似的[39]，而Al-Khatib等人发现重度25羟维生素D缺乏可作为甲状腺全切术后发生甲旁减的独立预测因子[40]。然而，一项大型Meta分析研究发现围手术期PTH水平、术前维生素D水平和血钙水平的术后变化是甲状腺切除术后低钙血症的生化预测因子[8]。
鉴于目前的证据，明确维生素D缺乏症的诊断并在术前进行适当的补充可能是更好的选择[41]。对于可择期行双侧甲状腺手术的情况，为纠正重度维生素D缺乏症而延迟手术是相对慎重的做法。
外科技术和工具
在甲状腺全切术中，保护所有4枚甲状旁腺是一个至关重要的手术目标。然而，由于甲状腺病变程度以及甲状旁腺解剖位置和血供的变化，保护甲状旁腺的目标并不容易实现。为避免甲状旁腺损伤首先需要外科医生能够准确识别甲状旁腺组织。甲状旁腺体积小且与甲状腺、脂肪和淋巴结的色泽相似，因此很难将其与其他颈部组织区分。以往甲状旁腺的识别主要是通过外科医师肉眼观察以及解剖位置来判定。近几年涌现了一些先进的技术用于提高甲状旁腺的识别率，如利用近红外荧光成像技术使用对比剂或光敏剂[吲哚菁绿、氨基乙酰丙酸盐酸盐（5-ALA）、亚甲基蓝]对甲状旁腺进行显像[42-44]。最近甚至有研究表示可以用近红外荧光光谱成功检测到无标记的甲状旁腺 [45,46]。
对甲状腺行精细被膜解剖可保留甲状腺表面、甲状旁腺旁的脂肪组织，有助于保护甲状旁腺的血供。这种技术要求在甲状旁腺的内侧或前部进行甲状腺被膜解剖（如图1）。最重要的是解剖中应尽可能地远离甲状旁腺。研究证明使用小型放大镜（2.5X）能够显著降低甲状旁腺意外切除（3.8％vs.7.8％）、术后生化低钙血症（20.6％vs.33.9％，P= 0.028）和术后临床低钙血症（12.7％vs.33％，P<0.001）[47]。术中使用的能量器械有可能对甲状旁腺造成热损伤，因此能量器械应该保持至少3~5mm的安全距离。
术中使用能量器械止血是另一种手术技术。这些能量器械可在组织内产生热扩散区，要注意与甲状旁腺至少距离3~5mm，以免造成热损伤[48]。
值得注意的是，为减少术后低钙血症的发病率，并非必须在术中肉眼识别出所有4枚甲状旁腺。Sheahan等人报道称术中肉眼识别至多2枚甲状旁腺的患者临床低钙血症发病率明显小于术中肉眼识别3到4枚甲状旁腺的患者（3.2％vs. 17.1％; P = 0.02）[49]。在这项研究中，生化低钙血症发病率的差异并不显著（16.1％vs.28.1％; P = 0.13），甲状旁腺意外切除的发生率相似（9.7％vs.9.4％; P = 1.0）。相反，Thomusch等人证明术中至少应该识别和保存2枚甲状旁腺以避免永久性甲旁减[50]。下甲状旁腺与胸腺一起发育，因此下甲状旁腺与甲状腺下极分离，这加大了在未解剖甲状腺的情况下肉眼识别甲状旁腺的难度，但在甲状腺切除术中下甲状旁腺更容易被保留。
当甲状腺癌手术中需行中央区淋巴结清扫时，甲旁减发生风险增加。由于大多数颈部中央淋巴结转移通常发生于低位的气管旁和气管前区域，上甲状旁腺损伤或意外切除的风险比下甲状旁腺较低。有时可在颈动脉的外侧和前侧看到小的下甲状旁腺静脉，该静脉有助于寻找下甲状旁腺，因此术中一定要注意识别和保留该静脉。胸腺内异位甲状旁腺的血供更难以被保护。针对原发性甲状腺癌中央区淋巴结清扫，通常首先行病灶同侧的淋巴结清扫，而是否清扫对侧淋巴结，需先权衡侧淋巴结转移的风险与甲旁减的发生风险。
甲状旁腺自体移植
术中发现甲状旁腺后，要评估其血供并决定是否自体移植以尽可能多地保留有功能的甲状旁腺。将甲状旁腺被膜划破可缓解静脉充血的情况，使得腺体色泽迅速正常化或改善。然而，甲状旁腺的缺血（动脉供血不足）可能多是轻微的，仅表现略微苍白甚至色泽正常，因此术中很难被发现。手术中常见的问题是对于持续或逐渐变色的甲状旁腺是否适合行自体移植。Promberger等人发现术中甲状旁腺变色的患者仅出现短暂的功能障碍[51]。他们推荐仅在有明确的缺血或血液供应不足的证据时行PA。
PA是首先将切下的甲状旁腺置于冰的生理盐水中，同时切片送病理确认。然后将切成1mm大小的甲状旁腺组织直接植入或注射到胸锁乳突肌内或皮下。PA的目的是降低永久性甲旁减的风险。值得注意的是，在大部分报道PA的文献中研究者关注的腺体多是来自有潜在甲旁亢的患者，因此他们的观察结果可能无法外推到那些术前甲状旁腺功能正常，且术中接受甲状旁腺移植的患者身上。Lo和 Lam的研究显示术中进行PA的患者术后低钙血症的发生率比未进行PA的患者高（21.4％vs.8.1％，P <0.01），但永久性甲旁减仅在未进行PA的患者中发生（1.8％）[52]。然而，相同的研究者在另一项研究中发现与选择性PA组相比，常规PA组与术后低钙血症的较高发生率有关联，且并不会导致永久性甲旁减发病率的显著降低[53]。一项来自澳大利亚的大型研究分别调查了0枚、1枚、2枚、3枚甲状旁腺自体移植的临床结局[54]。随着甲状旁腺自体移植的数量逐个增多，暂时性甲旁减的发生率是相应增加的（P<0.05），但其永久性甲旁减的发生率相似且均<1％（P= NS）。
图 1 在甲状腺切除术时被膜解剖平面（虚线），将脉管系统内侧（远端）与甲状旁腺一同保留，以保证甲状旁腺的血液供应。
生化检测：
围手术期钙和甲状旁腺素（PTH）水平
外科医生在术中通过主观评估来预测暂时性甲旁减能否发生的能力是有差异的[55]。术后连续测定血清钙水平通常被用于症状性低血钙的发展分层，并以此决定是否需要口服补充钙剂和骨化三醇。甲状腺切除术后血清钙水平的绝对值以及这些值的变化趋势也被用来预测甲旁减的发生[56-59]，但这种方法需要足够的时间来观察变化趋势。在一项研究中，通过监测患者甲状腺全切术后6小时和12小时的血清钙水平，对于血清钙水平的斜率为正 (水平上升)的患者，无论是否予以补钙治疗，都认为其可以安全出院[56]。对于呈非正斜率但血清钙水平≥8mg /dL的患者，补钙后也可以安全出院。
因统计血钙水平的趋势通常需要取样超过12到24小时或者更长的时间，且因术后血钙水平通常受预防性补钙和补充骨化三醇或术前低维生素D水平而影响，许多研究小组进而探究了在甲状腺切除术后早期不同时间点进行取样来检测术中PTH或术后PTH水平的作用(表2)[60-77]。术中PTH(IOPTH)是指对在甲状腺或颈中部手术期间或术后早期提取的血液标本进行快速处理后确定的PTH水平，这会影响手术方案或术后的管理策略。在许多医疗机构中，IOPTH提供了一个快速可行的结果，而常规全段PTH检测可能没有足够快的反应时间为围手术期的决策制定提供信息。由于PTH的正常半衰期较短(3-5分钟)，因此可根据术后早期的PTH水平制定管理策略。目前研究中检测PTH的时间从甲状腺切除术后10分钟到24小时不等。McLeod等人发现患者术后被送至PACU时的低PTH水平(<12 pg/mL)能预测低钙血症的发生，敏感性为100%，特异性为92%[61]。Sywak等人报道术后4小时低PTH水平(3-10 pg/mL)预测术后低钙血症的敏感性为90%，特异性为84%[65]。Asari等人报道了术后第一天全段PTH水平≤15 pg / mL，其预测甲状旁腺功能减退症的敏感性为97.7%,特异性为82.6%[72]。因此，最早可预测甲旁减的可靠时机是在手术结束或术后立即测量血清PTH水平。
PTH水平<15 pg/mL通常预示着即将发生低钙血症[61,62,64,65,69-73,76,77]。可通过单独评估IOPTH水平或联合血钙水平与IOPTH水平一同评估来指导下一步诊疗计划，如出院还是住院观察，预防性口服补钙或采取更积极的措施预防或治疗低钙血症。
基于现有的证据,且在因检测方法和医疗机构不同而致检验指标参考范围不同的前提下，美国甲状腺学会（ATA）外科分会建议若成年患者术后20分钟以后检测的PTH水平≥15 pg / mL，可无需密切监测血清钙水平和（或）补钙治疗。若术后PTH水平<15 pg / mL，则患者发生急性甲旁减的风险增高，应及时予以预防性钙剂和骨化三醇口服，并密切监测血钙水平直至稳定。
预测甲状腺切除术后永久性甲旁减的能力，不同于暂时性甲旁减，目前仍不确定。至少一项研究发现术后急性甲旁减并不能预测永久性甲旁减[78]。术后PTH水平、术前及术后PTH水平的下降程度和血清镁的下降程度等指标，以及是否进行了PA，都与永久性甲旁减的发生风险有关[79-82]。然而，对于这些指标的作用并没有得到一致的肯定，还需要进一步研究。
表2 关于甲状腺切除术后将评估全段PTH水平用于正常血钙或低血钙预测的研究
术后管理
管理已确诊的或潜在的甲旁减的目的在于避免低钙血症的临床症状及并发症的发生。急性症状有从隐匿的到显著的各不相同，但通常在严重低钙血症伴随危及生命的并发症发生之前即会出现可识别的轻中度低钙血症的症状。甲状腺术后急性低钙血症一般在血清PTH水平降低之后出现，且通常在术后24-72小时内血清钙离子降至最低点，但在此之前患者可能已经出院。因此，预测低钙血症的进展、告知患者可能出现的病情进展和可用于避免和治疗低钙血症的方法以及制定术后预防和纠正低钙血症的方案都是管理患者过程中极为重要的环节。
相较于行甲状旁腺切除术来治疗甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢）的患者，行甲状腺或颈中部手术而甲状旁腺功能正常的患者有更高的风险发生甲旁减。因为多数患者平素会规律或间断补充钙剂、维生素D等，所以不易区分出术前甲状旁腺功能正常的患者。术后评估血清总钙或离子钙水平的绝对值和趋势是临床中主要监测指标。同时维生素D和血清镁水平也需要动态监测。
检测离子钙水平的成本显著高于血清钙水平的[83]。尽管离子钙水平相对血清钙水平用于诊断甲旁亢更敏感[84]，但离子钙水平不一定是有助于管理甲旁减敏感而有效的指标[83,85]。此外，围手术期应至少检测一次血清白蛋白水平，用于计算校正钙水平。
术后预防性措施
对于有可能发生术后甲旁减的患者，术后可不常规检查血钙和PTH水平，凭经验预防性单独给予钙剂或钙剂联合骨化三醇口服[86,87]。这种方法实用经济、可减少人力，且能缩短甲状腺手术患者的术后住院时长[60,68,70,74,76,88-93]。口服碳酸钙是最常用且价格低廉的制剂，通常给予患者500-625mg到1000-1250mg每次，一日2-3次。有报道表示常规给予口服钙剂可减少约10%术后低钙血症的发生[94]。若加服骨化三醇（1,25-(OH)2-D3）每天0.5-1.0μg，虽然增加了费用，但增加了补钙的效果。骨化三醇可增加肠钙吸收以及动员骨钙。骨化三醇的半衰期相对较短（5-8小时），因此当摄取过量骨化三醇产生的毒性也能被快速清除（几天内），但是患者如果有肾衰竭，其半衰期加倍。而脂溶性的维生素D3（胆骨化醇）半衰期为几周到几个月[95]，若应用过量可能导致软组织钙化、肾结石、肾钙质沉着或慢性肾衰竭。25OH-维生素D也需要通过1-α-羟化酶转换成活性1,25OH-维生素D，其中1-α-羟化酶是PTH和镁依赖性酶。一项针对甲状腺全切术后患者的前瞻性随机研究发现，每日两次口服1500mg钙盐和1μg骨化三醇比0.5μg骨化三醇每日两次口服或不应用骨化三醇的治疗效果更好[96]。该预防性措施尚存在争议，主要因存在药物过量、发生高钙血症以及潜在肾损伤的风险，上述情况虽不常见但一旦发生则后果严重。所以，在药物减量的过程中必须密切监测生化指标。预防措施也依赖于病人对口服药物的依从性和耐受性。尽管如此，应用碳酸钙和骨化三醇的费用往往要比检测PTH水平的成本要低。但从另一方面来看，检测PTH水平的成本要低于入急诊观察室或住院接受治疗的费用。
暂时的预防性补充钙剂和骨化三醇，可能会有助于渡过“顿抑”或暂时的甲状旁腺功能紊乱的阶段直至甲状旁腺功能恢复，但部分患者（未检测而尚不知晓功能紊乱的）可能不需要。当出现急性甲旁减时，钙剂和活性维生素D的补充治疗越积极，甲状旁腺功能恢复的机会越大[97]。
早期/轻度到中度甲旁减的治疗
PTH<15pg/mL、血清钙<8.5mg/dL、或离子钙<1.1mmol/L的患者应考虑术后口服钙剂。建议患者每天 400-1200 mg 元素钙 （1-3 g碳酸钙，即2-6片碳酸钙片剂）或者每天柠檬酸钙2000-6000mg 分次口服[5]。碳酸钙（含40%的元素钙）和柠檬酸钙（含21%的元素钙）是最常见的钙盐，并且应随餐服用。碳酸钙需要在酸环境下才能溶解。而柠檬酸钙无需在酸环境下就能被吸收，因此正在服用质子泵抑制剂的患者、胃酸缺乏的老年患者以及胃旁路手术后的患者最宜选择柠檬酸钙[98]。据报道患者应用柠檬酸钙过程中出现胃肠道反应的情况相对较少。柠檬酸钙片剂通常体积更小且易于吞咽，同时还有咀嚼片和液体剂型可供选择。因为钙片会抑制左旋甲状腺素的吸收，所以两者应当分开服用。左甲状腺素应该在钙剂服用前1小时、或服用钙剂3小时后服用，才不会受到钙剂的干扰[99]。如果患者按照每天三次服用钙剂而不是每八个小时一次服用，可能会因睡眠期间的长时间空腹状态导致清晨出现低钙血症。
如果患者具有低血钙的症状、血钙水平持续下降、或血钙一直低于7 mg/dL,，应该使用骨化三醇，0.25-0.5μg 每天两次口服。此外，镁离子的减少会影响PTH的释放及活性。如果肾功能正常的患者血镁 <1.6 mg/dL ，予患者400mg氧化镁每天一次到两次，可以加快血钙恢复的速度并改善大剂量补钙导致的便秘。
对进展期/症状性甲旁减治疗
如果治疗后低钙血症的症状或体征仍在加重，且血清钙持续低于7mg/dL，那么不仅应注意检测血钙还应检测血镁水平并且必要时予以补钙和补镁治疗。如果在口服钙剂和骨化三醇的情况下仍出现了严重的低钙血症，应完善12导联心电图、评估QT间期延长时间并开始静脉补钙治疗。1~2g葡萄糖酸钙（每瓶葡萄糖酸钙中含93mg元素钙）溶于50ml 5%的葡萄糖溶液中静脉输注不短于20分钟，是最快速有效和最容易耐受的升血钙的方法。静脉滴注或缓慢静脉推注钙剂的同时监测血钙水平，以维持血钙水平在正常范围低限。外周静脉注射钙剂通常选用葡萄糖酸钙（每10mL含有90mg元素钙）。氯化钙（每10ml含270mg元素钙）容易引起静脉炎和局部软组织坏死，若选择氯化钙应通过中心静脉导管输入或稀释至三分之一浓度后输入[100]。由于存在钙剂补充过量的风险，且严重低钙血症的患者往往心电活动不稳定，易出现QT间期延长甚至发展为尖端扭转型室性心动过速，因此静脉滴注钙剂应同时对患者进行心电监测。接受静脉补钙的患者应尽快增加口服补钙的剂量，并在可以耐受的前提下尽早停止静脉钙剂滴注。
如果上述措施仍不能明显改善低血钙，应考虑使用噻嗪类利尿剂，增加肾脏远曲小管对钙的重吸收，减少尿钙排出。除外相关禁忌，予患者每天12.5~50mg氢氯噻嗪会起到效果，但要注意低血压的发生。
如果单独口服药物能够维持稳定正常的血钙水平，应逐渐减少骨化三醇的药量。Graves甲亢患者骨矿物质丢失，在甲状腺切除术后有可能因为“骨饥饿综合征”而发生低血钙[101]。低血钙经治疗数周后，有可能出现反跳性高血钙，因此需要减少骨化三醇的剂量。
上述提到的关于术后甲旁减的处理方法总结见表3。
表3 术后甲旁减处理方法
对甲旁减患者的长期管理
长程甲旁减管理的目标是维持血钙处于无症状的范围内，防止出现明显具有临床意义的低血钙或高血钙及其相关并发症，保护骨骼健康。为了尽可能降低临床症状的发生风险，血清钙水平应维持在正常参考值范围的低限，血清磷水平应当维持在不超过正常值的高限。有学者推荐24小时尿钙<7.5mmol/d，钙磷乘积<55mg2/dL2[102]。磷酸钙产生过多（通常仅见于肾衰竭患者，但维生素D过多症会加剧该情况）会造成钙化防御，这会导致血管钙化、血栓形成以及皮肤坏死的发生。钙化防御的死亡率约占45%~50%，通常与败血症的发生有关[103]。因此，要更好地长程管理甲旁减患者，需要此领域内的内科专家的协助。
据报道钙剂补充剂量的上限是每天摄入3500mg元素钙，大部分患者每天需要补充1500mg元素钙。将此剂量分两到三次口服最易于吸收。通常推荐同时补充骨化三醇，多数患者每天需要补充骨化三醇0.25μg（0.25~4.0μg/day）。相较于活性维生素D（骨化三醇），维生素D2（麦角钙化醇）或维生素D3（胆骨化醇）的半衰期更长，因而不常用于甲旁减的长期管理。维生素D治疗可以增加小肠对磷的吸收。因此，当高磷血症出现时，需要使用小肠磷盐结合剂[102]。
治疗方案中加入氢氯噻嗪（每日12.5~50 mg）可预防高尿钙症（> 150 mg / 24 h）并有效减少用于维持正常血钙水平所需的钙补充总量。
即使患者在口服钙剂和维生素D后血钙水平达到稳定状态，在急性疾病、脱水或应激状态下也可能发生低钙或高钙血症。妊娠和哺乳对钙和维生素D的需求量及代谢也会受到影响，因此针对妊娠期和哺乳期妇女钙剂和维生素D的补充应更加谨慎。目前尚无骨化三醇对于人类妊娠安全的对照研究数据，骨化三醇的妊娠安全性被美国FDA评为C类，即在动物试验中对动物胚胎有副作用、不建议在妊娠期使用、除非对于胎儿来说利大于弊。另外由于骨化三醇可以进入母乳，在哺乳期间也不建议使用。但如果在母乳喂养期间使用，应监测母婴的血清钙水平[104]。
如果患者接受过胃旁路Roux-en-Y手术或其它十二指肠切除术，由于吸收障碍，发生术后低血钙的风险增加。为减肥而接受胃旁路手术后的患者，PTH 水平往往升高[32,33]，在维生素D缺乏的患者中更为明显。上述情况可能显著增加了对于术后暂时性或永久性甲旁减管理的难度[34,35]。液体钙能帮助这类患者提高钙吸收率。在极端情况下，要考虑再次行恢复手术。
长期持续存在的甲旁减会严重影响生活质量。即使经治疗后血钙维持在正常范围，长期缺失PTH对钙代谢调节导致的不良后果包括：肾结石、肾钙化、基底节钙化、异位软组织钙化、白内障和骨代谢缺陷等。少数情况会导致肾衰竭而需要血液透析或肾移植。为避免这些并发症的出现，定期行肾脏超声和24小时尿钙量的监测是很有必要的[105]。甲旁减患者的骨微结构会出现异常，当骨矿物质含量增加的同时，其骨的脆性也会随之增加，因此在负重后易导致微小骨折[102]。然而标准DXA检测不能有效评估这种风险。此外，和对照组相比甲旁减患者常有焦虑和不适感的增加[102]。
2015年1月美国FDA批准重组人的PTH（1-84）[rhPTH（1-84）]用于治疗难治性的甲旁减。在一项双盲、随机对照、III期REPLACE试验中表明，当予患者50-100μg 的rhPTH（1-84）每日1次皮下注射时，有53％的成年甲旁减患者对钙剂和维生素D的需求量降低了50%以上；43％的患者能够停用维生素D，并且钙剂需要量也减少至每天500毫克以下[106,107]。和传统治疗相比，患者的尿钙和血磷水平也会降低，生活质量指数得到改善[106,107]。rhPTH（1-84）还可以恢复正常骨代谢并改善骨微结构。由于rhPTH（1-84）有潜在的致骨肉瘤风险，仅具有资质的医生可以开具处方，并且只有符合标准的药房可根据FDA规定的风险评估和缓解策略计划来分配这种药。
被批准用于治疗骨质疏松症的醋酸特立帕肽即重组人PTH（1-34）[rhPTH（1-34）]治疗术后甲旁减的可行性正在研究中[108]。
表4 术后甲旁减预防与管理的关键推荐
术中避免误切甲状旁腺或阻断甲状旁腺血供
术中自体移植血供阻断或误切的甲旁腺
对发生低钙血症高风险患者经验性补钙，或术后监测血钙/PTH，并根据检测结果进行治疗
单独补钙或联合骨化三醇以维持血钙正常，适时减量或停用
甲旁减可能长期存在并影响多脏器功能，医务人员之间应积极沟通
六个月后仍不能停用钙提示为永久性甲旁减
永久性甲旁减患者可考虑重组人PTH类似物治疗
避免甲旁减付出的代价低于治疗甲旁减
总结
掌握甲旁减的病因及临床结局的相关知识，对预防和优化治疗甲旁减是非常必要的。相关推荐的总结见表4。外科医生应努力在第一时间识别出甲旁减，并通过各项措施尽量减少这种并发症的发生。通过考虑周全的术前评估、一丝不苟的术中操作、辅助方法的应用（尤其是PTH检测）、及时的诊断以及明智的治疗选择有助于减少甚至消除甲旁减的风险与不良后果。
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