新辅助治疗后未达到病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者存在较高的复发风险，而KATHERINE研究结果公布后，新辅助治疗后的个体化治疗迎来重大突破，non-pCR患者的预后同样得以大大改善。T-DM1于2020年登陆中国，将会为国内患者带来哪些影响？HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗、手术、辅助治疗应如何“排兵布阵”？HER2的表达是否会对T-DM1的治疗造成影响？2020年5月21日，“HER世界--新辅助治疗后non-pCR患者治疗策略”会议在线举办，会议邀请到来自德国慕尼黑大学的Nadia Harbeck教授、中国医科大学附属第一医院的金锋和滕月娥教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、天津医科大学附属肿瘤医院的刘红教授等多位专家对HER2阳性早期乳腺癌治疗新标准进行探讨。
non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌的现代治疗标准
Harbeck教授在本次讲座中围绕HER2阳性早期乳腺癌的现代治疗标准以及未来发展方向展开分析。她谈到，对于HER2阳性早期乳腺癌，若肿瘤＜2 cm，潜在淋巴结阴性，可直接手术治疗，术后淋巴结阴性，给予APT研究中的12次紫杉醇 1年曲妥珠单抗治疗（APT研究随访7年，400例患者中只有4例远处复发），而淋巴结阳性，则辅助治疗采用化疗 双抗HER2治疗；若肿瘤≥2 cm，无论淋巴结状态，先进行化疗 双抗HER2新辅助治疗，术后病理学完全缓解（pCR）的患者根据淋巴结状态继续原治疗或曲妥珠单抗单药治疗，非病理学完全缓解（non-pCR）的患者采用T-DM1治疗（减少一半复发机率）。
图1：HER2阳性早期乳腺癌的管理
既往研究结果提示，无论HER2阳性还是阴性，pCR患者预后优于non-pCR患者。KATHERINE研究结果的问世，使得术后non-pCR患者可进行个体化治疗以进一步改善预后，这对于HR阳性/HER2阳性患者尤其重要，因其pCR率低于HR阴性/HER2阳性患者。
KATHERINE是一项讲求实际的研究，没有过多的入组条件限制，只要求肿瘤超过1 cm，不考虑淋巴结状态，新辅助治疗采用的也是常规方案，即大部分患者接受至少6个周期化疗和9周的曲妥珠单抗治疗。入组患者随机接受14周期T-DM1治疗或是继续曲妥珠单抗治疗。研究中2/3患者为HR阳性，1/3为HR阴性，多数患者新辅助治疗采用的是曲妥珠单抗，约20%患者采用了双抗HER2治疗。约一半患者为淋巴结疾病残留，为高危复发患者，20%患者的疾病残留很少（因此临床实践中残留疾病很少的患者也推荐按照KATHERINE研究方案进行治疗）。KATHERINE研究结果令人震惊，3年IDFS率明显下降，绝对差值超过11%，风险比0.5，大大改善了治疗结果。需要指出的是，T-DM1组的3年IDFS为88%，而且随时间推移会进一步下降，因此结果仍有进一步改善的可能。
鉴于上述KATHERINE研究结果，推荐T-DM1用于治疗新辅助治疗后non-pCR患者。德国医生对此接受程度很高，即便在没有医保覆盖时也积极为患者申请T-DM1的使用，因为这对患者是否复发有重大影响。此外，non-pCR标本检测显示HER2过表达转阴并不影响辅助治疗中使用T-DM1治疗，因为KATHERINE研究中治疗时并未检测non-pCR标本HER2过表达情况，而且今年ASCO上有研究探讨了生物标志物的作用，结果显示对non-pCR患者采用T-DM1治疗时无需考虑non-pCR标本的HER2检测结果。
问题与讨论—主持：滕月娥教授
1、毛晓韵教授：Non-pCR的患者在新辅助治疗阶段使用了4周期妥妥双靶联合紫杉醇之后，在辅助治疗阶段应该作何选择？
Harbeck教授：在KATHERINE研究中，妥妥双靶联合紫杉醇方案是6个周期，因此，在临床实践时也应尽量遵循6个周期的方案。因为T-DM1本身是ADC结构药物，药物作用机制优于化疗，所以，在辅助治疗阶段，对于Non-pCR的患者应该选用T-DM1并不会再添加其他化疗药。在今年的下半年，本人将向大家公布新辅助治疗中使用T-DM1的研究数据，观察在HER2阳性的早期乳腺癌的新辅助治疗阶段，是否不用使用如此多的化疗治疗？如果研究结果提示T-DM1已然足够，那么，在新辅助治疗阶段只使用4个周期的化疗，可能也能达到预期的pCR状态。
2、毛晓韵教授：如果想提高患者的pCR率，是否可以在新辅助治疗阶段使用8个周期的治疗方案？
Harbeck教授：目前尚无相应的数据支持。在早期的新辅助治疗的临床试验中，也有进行8个周期的新辅助治疗，但是并未优于6个周期或4个周期，因此，额外增加化疗周期对患者获益可能并无帮助。
3、姚凡教授：HER2阳性的早期乳腺癌患者在4个周期的新辅助治疗后出现了进展，在接下来的治疗中应该完成剩余的新辅助治疗，还是直接手术，术后再采取T-DM1进行辅助治疗？
Harbeck教授：患者的后续治疗取决于新辅助治疗阶段采用的治疗药物。如果患者在新辅助治疗阶段，开始使用的是蒽环类药物出现进展，那么，可以更换为紫杉类联合双靶（TCbHP）方案。若患者开始进行新辅助治疗，使用的即为TCbHP方案，出现进展后应该采取手术，术后根据残余肿瘤的样本，决定后续的治疗方案。
4、Harbeck教授：对于残余肿瘤，中国医生是否会采取IHC进行检测？
郭晓静教授：从个人角度而言，我会进行IHC检测，观察HER2和其它指标的状态。
Harbeck教授：针对该问题，在欧洲存在争议。不少学者认为，若患者不存在残余肿瘤，没必要进行IHC检测。不过，不论根据KATHERINE研究，抑或ASCO大会上专家发布的相关数据，均强调在新辅助治疗后再次进行IHC检测，如此，才能精确的指导后续治疗。在本人所在的医院，术后均会常规进行HER2的再次检测，特别是化疗前后，患者肿瘤负荷较高的状态下，更应再次进行HER2状态的检测。
点评与讨论—主持：傅佩芬教授
王淑倩教授病例分享：33岁女性，右乳出现2.5×1.1×1.5cm肿块，距乳头1 cm，在右侧腋窝可触及活动的肿大淋巴结。术后病理：Ⅱ级浸润性微乳头状乳腺癌，IHC显示C-erbB-2(3 )、ki-67(15%＋)、ER(80%)、PR(15%)。术后诊断：IDC伴淋巴结转移，Luminal B型，ypT2N2M0 ⅢA，新辅助治疗应答MP评分2分。
图2：患者总体情况
讨论点：患者为non-pCR患者，后续如何治疗，究竟继续采取妥妥双靶还是使用T-DM1？
病例讨论：
1、严颖教授：哪些患者应该选择紫杉烷联合双靶？哪些患者适合TCbHP？哪些患者适合在蒽环基础上联合靶向治疗？
Harbeck教授：该例患者年纪较轻，具备高的复发风险，可以使用蒽环序贯紫杉烷＋妥妥双靶方案。当然，由于蒽环确实存在心脏毒性，对于心脏存在基础疾病的患者，可能不用蒽环治疗。针对该问题，在今年的ASCO大会上可能会有新的不同观点出现。对于激素受体阴性的患者，在今年晚些时候可能会公布紫杉醇联合妥妥双靶方案的OS数据，届时再去评判是否使用蒽环；对于激素受体阳性的患者，根据KATHERINE研究，患者在新辅助治疗阶段需要接受足够时间的化疗后，在后续治疗中才能使用T-DM1。
2、傅佩芬教授：该例患者在治疗后，仍然有4个淋巴结转移。那么，在后续治疗中，使用14个周期的T-DM1治疗是否足够？是否还会选择采用1年的来那替尼进行治疗？
Harbeck教授：此例患者的病理类型属于较为特殊的类型，抗HER2治疗后，仍然有4个淋巴结为阳性。在辅助治疗阶段，对于该例患者，具备较为充足的证据证明，应该采取14个周期的T-DM1治疗。尽管，在此之后，亦有证据支持，对于高复发转移风险的患者，可以再继续使用1年的来拿替尼治疗，但是证据相对匮乏。目前所知，根据KATHERINE研究显示，14个周期T-DM1的疗效优于曲妥珠单抗，但是，T-DM1相比妥妥双靶方案，是否更优？
傅佩芬教授：对于non-pCR患者，现在具备强烈证据支持使用T-DM1治疗。但是，目前还没有妥妥双靶和T-DM1的对比研究结果出现。因此，在临床实践中，对于两种治疗方案都会根据患者情况和证据进行选择。个人而言，T-DM1是第一选择，但是，部分患者可能T-DM1的毒副反应较重或难以支付T-DM1，这时会使用双靶方案。在德国，来那替尼已经获批，因此，对于高危的ER阳性的患者，可以在T-DM1治疗后，继续使用来那替尼。
自由讨论环节
1、傅佩芬教授：对于在新辅助化疗之后，存在3～4级血液学毒性的HER2阳性患者。若患者在术后为non-pCR状态，此时，使用T-DM1是否还安全？
严颖教授：化疗和T-DM1所致血小板减少的机制不同。经过个人观察，T-DM1所导致的血小板减少，大多数出现在使用1周后；化疗所导致的血小板减少，出现在第2或3周。因此，若患者在新辅助化疗阶段使用卡铂出现了血小板下降，则患者仍有有机会选择T-DM1。
2、兰波教授：血小板减少是T-DM1的不良反应之一。那么，在临床实践中，对于血小板降低显著，但并未有出血事件的患者，应该如何治疗？
Harbeck教授：在乳腺癌的治疗中，血小板降低可能并非为单一药物的原因，亦可能来源于药物的相互作用。一般而言，对于无出血风险的血小板降低，不用过于担心。
3、刘晓玲教授：众所周知，乳腺癌存在异质性。部分患者在新辅助治疗之前为HER2阳性患者，进行抗HER2的靶向治疗之后，病理学发现为HER2阴性患者。该种情况是由于不同部分采样所导致，还是抗HER2治疗把所有HER2阳性的细胞都杀死了？
郭晓静教授：正如之前Harbeck教授所言，可能是乳腺癌细胞在新辅助治疗之后会产生不同的模式。对于这种情况，会再次进行HER2检查，让不同的病理学家共同进行切片、解读，确保结果的正确。
Harbeck教授：在个人的临床实践过程中，约有10%或20%的患者出现这种情况，亦可能是由于用药后消灭了对应的细胞。在KAHTERINE研究中，在后续继续使用T-DM1的决策，基于肿瘤细胞样本的检查。由于激素受体亦会出现异质性，因此，对于出现异质性的患者，作为医生进行决策时，必须非常谨慎。尽管，对于出现异质性的患者，使用T-DM1治疗后，依旧会获益，但是，最好进行相关的检测。在未来，需要更多的方法进行肿瘤切片检查以确定异质性，但是，目前抗HER2治疗还是以最初的肿瘤样本为基础。
4、刘红教授：妥妥双靶长期应用的证据何在？
Harbeck教授：去年圣安东尼奥大会上公布了CLEOPATRA研究数据，在该研究中，对患者进行了8年的生存随访，显示患者使用妥妥双靶可以得到持续的生存获益。部分患者接受的是1年的辅助治疗，另一部分患者在2013年出现肝转移后使用妥妥双靶方案，数个周期后即可出线NED状态。总体而言，长期使用妥妥双靶足够安全。
5、张艳君教授：作为来自中国新冠治疗中心的医生，对于疫情期间，乳腺癌患者的心理状态，予以了特别的关注。根据调查问卷显示，疫情期间，患者总体的心理情况较差。对于出现治疗暂停后复发、转移的患者，应该予以特别关注。那么，新冠肺炎疫情对德国的乳腺癌诊疗工作带来了哪些影响？蒽环对于结节阳性的患者，是否亦适用？
Harbeck教授：对于结节阳性的患者采取TCbHP方案，不会使用蒽环。作为个人，特别期待来自中国新冠肺炎疫情爆发对肿瘤诊疗影响的研究。德国的新冠肺炎疫情期间，主要采取降低医院人流、不允许探视、设立特别检查点的方式进行疫情防控。不过，总体而言，90%的肿瘤诊疗工作均能如常进行。鉴于乳腺癌的肿瘤学特点，可以耐受2～3周的治疗间隔。因此，对于出门困难的患者，可以将其辅助治疗推迟到6月、7月进行。在疫情爆发期间，只有病情非常严重的患者，才予以正规的继续治疗方案。
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