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直通德国:与Nadia Harbeck教授探讨HER2阳性早期乳腺癌治疗新标准

2020.07.04

整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

新辅助治疗后未达到病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者存在较高的复发风险,而KATHERINE研究结果公布后,新辅助治疗后的个体化治疗迎来重大突破,non-pCR患者的预后同样得以大大改善。T-DM1于2020年登陆中国,将会为国内患者带来哪些影响?HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗、手术、辅助治疗应如何“排兵布阵”?HER2的表达是否会对T-DM1的治疗造成影响?2020年5月21日,“HER世界--新辅助治疗后non-pCR患者治疗策略”会议在线举办,会议邀请到来自德国慕尼黑大学的Nadia Harbeck教授、中国医科大学附属第一医院的金锋和滕月娥教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、天津医科大学附属肿瘤医院的刘红教授等多位专家对HER2阳性早期乳腺癌治疗新标准进行探讨。

non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌的现代治疗标准

Harbeck教授在本次讲座中围绕HER2阳性早期乳腺癌的现代治疗标准以及未来发展方向展开分析。她谈到,对于HER2阳性早期乳腺癌,若肿瘤<2 cm,潜在淋巴结阴性,可直接手术治疗,术后淋巴结阴性,给予APT研究中的12次紫杉醇 1年曲妥珠单抗治疗(APT研究随访7年,400例患者中只有4例远处复发),而淋巴结阳性,则辅助治疗采用化疗 双抗HER2治疗;若肿瘤≥2 cm,无论淋巴结状态,先进行化疗 双抗HER2新辅助治疗,术后病理学完全缓解(pCR)的患者根据淋巴结状态继续原治疗或曲妥珠单抗单药治疗,非病理学完全缓解(non-pCR)的患者采用T-DM1治疗(减少一半复发机率)。

图1:HER2阳性早期乳腺癌的管理

既往研究结果提示,无论HER2阳性还是阴性,pCR患者预后优于non-pCR患者。KATHERINE研究结果的问世,使得术后non-pCR患者可进行个体化治疗以进一步改善预后,这对于HR阳性/HER2阳性患者尤其重要,因其pCR率低于HR阴性/HER2阳性患者。

KATHERINE是一项讲求实际的研究,没有过多的入组条件限制,只要求肿瘤超过1 cm,不考虑淋巴结状态,新辅助治疗采用的也是常规方案,即大部分患者接受至少6个周期化疗和9周的曲妥珠单抗治疗。入组患者随机接受14周期T-DM1治疗或是继续曲妥珠单抗治疗。研究中2/3患者为HR阳性,1/3为HR阴性,多数患者新辅助治疗采用的是曲妥珠单抗,约20%患者采用了双抗HER2治疗。约一半患者为淋巴结疾病残留,为高危复发患者,20%患者的疾病残留很少(因此临床实践中残留疾病很少的患者也推荐按照KATHERINE研究方案进行治疗)。KATHERINE研究结果令人震惊,3年IDFS率明显下降,绝对差值超过11%,风险比0.5,大大改善了治疗结果。需要指出的是,T-DM1组的3年IDFS为88%,而且随时间推移会进一步下降,因此结果仍有进一步改善的可能。

鉴于上述KATHERINE研究结果,推荐T-DM1用于治疗新辅助治疗后non-pCR患者。德国医生对此接受程度很高,即便在没有医保覆盖时也积极为患者申请T-DM1的使用,因为这对患者是否复发有重大影响。此外,non-pCR标本检测显示HER2过表达转阴并不影响辅助治疗中使用T-DM1治疗,因为KATHERINE研究中治疗时并未检测non-pCR标本HER2过表达情况,而且今年ASCO上有研究探讨了生物标志物的作用,结果显示对non-pCR患者采用T-DM1治疗时无需考虑non-pCR标本的HER2检测结果。



问题与讨论—主持:滕月娥教授

1、毛晓韵教授:Non-pCR的患者在新辅助治疗阶段使用了4周期妥妥双靶联合紫杉醇之后,在辅助治疗阶段应该作何选择?

Harbeck教授:在KATHERINE研究中,妥妥双靶联合紫杉醇方案是6个周期,因此,在临床实践时也应尽量遵循6个周期的方案。因为T-DM1本身是ADC结构药物,药物作用机制优于化疗,所以,在辅助治疗阶段,对于Non-pCR的患者应该选用T-DM1并不会再添加其他化疗药。在今年的下半年,本人将向大家公布新辅助治疗中使用T-DM1的研究数据,观察在HER2阳性的早期乳腺癌的新辅助治疗阶段,是否不用使用如此多的化疗治疗?如果研究结果提示T-DM1已然足够,那么,在新辅助治疗阶段只使用4个周期的化疗,可能也能达到预期的pCR状态。

2、毛晓韵教授:如果想提高患者的pCR率,是否可以在新辅助治疗阶段使用8个周期的治疗方案?

Harbeck教授:目前尚无相应的数据支持。在早期的新辅助治疗的临床试验中,也有进行8个周期的新辅助治疗,但是并未优于6个周期或4个周期,因此,额外增加化疗周期对患者获益可能并无帮助。

3、姚凡教授:HER2阳性的早期乳腺癌患者在4个周期的新辅助治疗后出现了进展,在接下来的治疗中应该完成剩余的新辅助治疗,还是直接手术,术后再采取T-DM1进行辅助治疗?

Harbeck教授:患者的后续治疗取决于新辅助治疗阶段采用的治疗药物。如果患者在新辅助治疗阶段,开始使用的是蒽环类药物出现进展,那么,可以更换为紫杉类联合双靶(TCbHP)方案。若患者开始进行新辅助治疗,使用的即为TCbHP方案,出现进展后应该采取手术,术后根据残余肿瘤的样本,决定后续的治疗方案。

4、Harbeck教授:对于残余肿瘤,中国医生是否会采取IHC进行检测?

郭晓静教授:从个人角度而言,我会进行IHC检测,观察HER2和其它指标的状态。

Harbeck教授:针对该问题,在欧洲存在争议。不少学者认为,若患者不存在残余肿瘤,没必要进行IHC检测。不过,不论根据KATHERINE研究,抑或ASCO大会上专家发布的相关数据,均强调在新辅助治疗后再次进行IHC检测,如此,才能精确的指导后续治疗。在本人所在的医院,术后均会常规进行HER2的再次检测,特别是化疗前后,患者肿瘤负荷较高的状态下,更应再次进行HER2状态的检测。

点评与讨论—主持:傅佩芬教授

王淑倩教授病例分享:33岁女性,右乳出现2.5×1.1×1.5cm肿块,距乳头1 cm,在右侧腋窝可触及活动的肿大淋巴结。术后病理:Ⅱ级浸润性微乳头状乳腺癌,IHC显示C-erbB-2(3 )、ki-67(15%+)、ER(80%)、PR(15%)。术后诊断:IDC伴淋巴结转移,Luminal B型,ypT2N2M0 ⅢA,新辅助治疗应答MP评分2分。

图2:患者总体情况

讨论点:患者为non-pCR患者,后续如何治疗,究竟继续采取妥妥双靶还是使用T-DM1?



病例讨论:

1、严颖教授:哪些患者应该选择紫杉烷联合双靶?哪些患者适合TCbHP?哪些患者适合在蒽环基础上联合靶向治疗?

Harbeck教授:该例患者年纪较轻,具备高的复发风险,可以使用蒽环序贯紫杉烷+妥妥双靶方案。当然,由于蒽环确实存在心脏毒性,对于心脏存在基础疾病的患者,可能不用蒽环治疗。针对该问题,在今年的ASCO大会上可能会有新的不同观点出现。对于激素受体阴性的患者,在今年晚些时候可能会公布紫杉醇联合妥妥双靶方案的OS数据,届时再去评判是否使用蒽环;对于激素受体阳性的患者,根据KATHERINE研究,患者在新辅助治疗阶段需要接受足够时间的化疗后,在后续治疗中才能使用T-DM1。

2、傅佩芬教授:该例患者在治疗后,仍然有4个淋巴结转移。那么,在后续治疗中,使用14个周期的T-DM1治疗是否足够?是否还会选择采用1年的来那替尼进行治疗?

Harbeck教授:此例患者的病理类型属于较为特殊的类型,抗HER2治疗后,仍然有4个淋巴结为阳性。在辅助治疗阶段,对于该例患者,具备较为充足的证据证明,应该采取14个周期的T-DM1治疗。尽管,在此之后,亦有证据支持,对于高复发转移风险的患者,可以再继续使用1年的来拿替尼治疗,但是证据相对匮乏。目前所知,根据KATHERINE研究显示,14个周期T-DM1的疗效优于曲妥珠单抗,但是,T-DM1相比妥妥双靶方案,是否更优?

傅佩芬教授:对于non-pCR患者,现在具备强烈证据支持使用T-DM1治疗。但是,目前还没有妥妥双靶和T-DM1的对比研究结果出现。因此,在临床实践中,对于两种治疗方案都会根据患者情况和证据进行选择。个人而言,T-DM1是第一选择,但是,部分患者可能T-DM1的毒副反应较重或难以支付T-DM1,这时会使用双靶方案。在德国,来那替尼已经获批,因此,对于高危的ER阳性的患者,可以在T-DM1治疗后,继续使用来那替尼。

自由讨论环节

1、傅佩芬教授:对于在新辅助化疗之后,存在3~4级血液学毒性的HER2阳性患者。若患者在术后为non-pCR状态,此时,使用T-DM1是否还安全?

严颖教授:化疗和T-DM1所致血小板减少的机制不同。经过个人观察,T-DM1所导致的血小板减少,大多数出现在使用1周后;化疗所导致的血小板减少,出现在第2或3周。因此,若患者在新辅助化疗阶段使用卡铂出现了血小板下降,则患者仍有有机会选择T-DM1。

2、兰波教授:血小板减少是T-DM1的不良反应之一。那么,在临床实践中,对于血小板降低显著,但并未有出血事件的患者,应该如何治疗?

Harbeck教授:在乳腺癌的治疗中,血小板降低可能并非为单一药物的原因,亦可能来源于药物的相互作用。一般而言,对于无出血风险的血小板降低,不用过于担心。

3、刘晓玲教授:众所周知,乳腺癌存在异质性。部分患者在新辅助治疗之前为HER2阳性患者,进行抗HER2的靶向治疗之后,病理学发现为HER2阴性患者。该种情况是由于不同部分采样所导致,还是抗HER2治疗把所有HER2阳性的细胞都杀死了?

郭晓静教授:正如之前Harbeck教授所言,可能是乳腺癌细胞在新辅助治疗之后会产生不同的模式。对于这种情况,会再次进行HER2检查,让不同的病理学家共同进行切片、解读,确保结果的正确。

Harbeck教授:在个人的临床实践过程中,约有10%或20%的患者出现这种情况,亦可能是由于用药后消灭了对应的细胞。在KAHTERINE研究中,在后续继续使用T-DM1的决策,基于肿瘤细胞样本的检查。由于激素受体亦会出现异质性,因此,对于出现异质性的患者,作为医生进行决策时,必须非常谨慎。尽管,对于出现异质性的患者,使用T-DM1治疗后,依旧会获益,但是,最好进行相关的检测。在未来,需要更多的方法进行肿瘤切片检查以确定异质性,但是,目前抗HER2治疗还是以最初的肿瘤样本为基础。

4、刘红教授:妥妥双靶长期应用的证据何在?

Harbeck教授:去年圣安东尼奥大会上公布了CLEOPATRA研究数据,在该研究中,对患者进行了8年的生存随访,显示患者使用妥妥双靶可以得到持续的生存获益。部分患者接受的是1年的辅助治疗,另一部分患者在2013年出现肝转移后使用妥妥双靶方案,数个周期后即可出线NED状态。总体而言,长期使用妥妥双靶足够安全。

5、张艳君教授:作为来自中国新冠治疗中心的医生,对于疫情期间,乳腺癌患者的心理状态,予以了特别的关注。根据调查问卷显示,疫情期间,患者总体的心理情况较差。对于出现治疗暂停后复发、转移的患者,应该予以特别关注。那么,新冠肺炎疫情对德国的乳腺癌诊疗工作带来了哪些影响?蒽环对于结节阳性的患者,是否亦适用?

Harbeck教授:对于结节阳性的患者采取TCbHP方案,不会使用蒽环。作为个人,特别期待来自中国新冠肺炎疫情爆发对肿瘤诊疗影响的研究。德国的新冠肺炎疫情期间,主要采取降低医院人流、不允许探视、设立特别检查点的方式进行疫情防控。不过,总体而言,90%的肿瘤诊疗工作均能如常进行。鉴于乳腺癌的肿瘤学特点,可以耐受2~3周的治疗间隔。因此,对于出门困难的患者,可以将其辅助治疗推迟到6月、7月进行。在疫情爆发期间,只有病情非常严重的患者,才予以正规的继续治疗方案。

责任编辑:Nathan
排版编辑:Casso
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来自:班得瑞晖  > 乳腺
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