对抗三阴乳腺癌化疗耐药性，MPS1靶点新药“重振”紫杉醇功效

在乳腺癌里，有一种类叫做“三阴性乳腺癌”，尽管它大概只占乳腺癌总数的10%，但其造成的死亡病例，却占到了乳腺癌患者死亡数的1/4！由于该肿瘤细胞缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her2），其治疗一直缺乏有效的靶向药物来延缓其患者的无进展生存期。

目前，靶向微管的药物（如紫杉醇）尽管存在副作用，但仍被视为对抗三重阴性乳腺癌的标准疗法。但不可忽视的是，某些癌细胞会狡猾地 “躲过一劫”，并导致患者对治疗产生抗药性。

Spiros Linardopoulos教师 图片来源：ICR

来自伦敦癌症研究所（ICR）的癌症生物学和治疗学教授Spiros Linardopoulos及其同事也关注到了这一临床现象，他们渴望找到一种方法来阻止这类“越狱”事件发生。目前，其团队最新结果已发表在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。

DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1203

之前的研究发现，癌细胞因自行设定增殖速度而变得强大，可一旦它们分裂速度过快，则会在细胞增殖过程中导致DNA复制错误，尤其是染色体数量出现错误，而这些错误最终将导致癌细胞“自杀”。研究人员猜想，既然了解了癌细胞“自杀”的发生机制，那是不是可以依此来进行药物治疗呢？

BOS172722（DB15498）的结构

研究人员关注了一款来自Boston Pharmaceuticals（波士顿制药公司）名为BOS172722的Mps1激酶抑制剂药物，该药物可迫使癌细胞的加速分裂以导致细胞凋亡。其关注点在于：含单极纺锤体1（Mps1，也称为TTK）在内的多种有丝分裂激酶维持了染色体的稳定性，对染色体对齐和纺锤体装配检查点（SAC）起到至关重要的作用。而BOS172722可通过靶向MPS1迫使细胞加速有丝分裂，导致染色体错位和错聚，终将引发细胞凋亡，对化疗后产生耐药性的癌症患者存在积极意义。

研究人员还观察到，单独使用紫杉醇来阻断MPS1以加速细胞分裂所需的时间为110分钟，单独使用BOS172722所需的时间为52分钟，但紫杉醇+BOS172722联合用药后其所需时间仅仅为15分钟。让人震惊地是，单独使用紫杉醇治疗后的癌细胞仍有40%存活，而联合用药后的所有的癌细胞均分裂为染色体异常细胞，全部“自杀”完毕。

BOS172722体外效力与PTEN状态、增殖率和SAC活性的关系

为了验证其联合用药的有效性，研究人员在三种三阴性乳腺癌的小鼠模型中展开了相关测试，其中一组小鼠模型中的癌细胞已扩散至肺部。研究结果显示， 当BOS 172722与紫杉醇联合用于小鼠时，MPS1抑制剂在较低剂量下也仍存在有效性，并且在几乎完全消除肿瘤的剂量下，小鼠仍耐受良好。该组合对三个月的肿瘤缩小和存活有显著的促进作用。

ICR研究人员还在研究中指出：此联合疗法的优势在于BOS172722是一种口服药物，便于患者用药。目前，该联合治疗的1期试验已在英国开启，预计招募约68名实体瘤患者，并于2020年底完成试验。

关于Boston Pharmaceuticals

2015年，Boston Pharmaceuticals创立，由Chris Viehbacher所在的美国医疗保健投资基金Gurnet Point Capital领投6亿美元。目前，该公司管道已包括9种临床阶段项目和6种临床前药物，而BOS17272是其生产的两种肿瘤药物之一。

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参考资料：

[1] High Proliferation Rate and a Compromised Spindle Assembly Checkpoint Confers Sensitivity to the MPS1 Inhibitor BOS172722 in Triple-Negative Breast Cancers

[2] U.K. launches trial of Boston Pharma's resistance-busting combo in triple-negative breast cancer