胰举胰动 | 王理伟教授：ASCO两大研究探索胰腺癌未来新航向

在2021年ASCO大会上，晚期胰腺导管腺癌和局部进展期胰腺癌的研究新进展如何？

胰腺癌是恶性程度较高的消化道肿瘤之一，起病隐匿、进展迅速^[1]。胰腺癌的早期诊断较为困难，大多数患者确诊时已属晚期，丧失手术机会。即使患者行手术切除，5年生存率仍低于20%，预后不容乐观^[1,2]。

近年来，随着医疗水平的不断提高，胰腺癌治疗领域取得了突飞猛进的发展，针对2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布的两项研究结果，“医学界”邀请上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授进行专业梳理和点评。

ctDNA血浆分析指导晚期胰腺癌临床决策，有助于预测临床预后

胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺癌发病率的90%，其治疗效果及预后极差。外科手术切除是目前唯一有效的治疗方法，但遗憾的是，很多患者发现时已是晚期，仅有20%-30%的患者有手术切除的机会^[3]。

因此，肿瘤早期的明确诊断至关重要，然而，目前还没有可靠的筛查工具来识别高危患者。近年来，DNA形式的血液生物标志物对癌症诊断和治疗方案指导方面显示出巨大的潜力，循环肿瘤DNA（ctDNA）逐渐成为一项新的潜在检测手段，可将PDAC从非恶性疾病中验证出来。

2021年ASCO大会的一项回顾性分析纳入了在妙佑医疗国际诊所治疗的104例PDAC患者，收集了140份样本，在2017年至2020年的常规临床诊疗期间，所有患者均进行了ctDNA分析。该研究分析了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与ctDNA检测结果的关联^[4]。

研究结果显示，PDAC各部位（肝、骨、肺、腹膜）的转移情况与KRAS及TP53等生物标记物存在一定的关联。

图1. 各部位转移发生率与突变存在的关系

2种或2种以上的体系突变与较短的PFS和OS相关，这可能意味着有基因突变的PDAC患者预后更差。

图2. PFS、OS与突变存在的关系

相比局部晚期疾病，CCND2、SMAD、KRAS和TP53突变更易出现在转移性疾病中。

图3. 基因突变与疾病分期的关系

因此，晚期PDAC患者无法进行病理活检时，基于二代测序的ctDNA血浆分析是一种可行的替代方法，ctDNA血浆分析可以收集全面的基因组数据，对PDAC患者的实时治疗方案指导具有潜在的重要影响，有助于预测远期预后。

针对ctDNA血浆分析，王理伟教授表示：“ 病理活检是确诊胰腺癌的金标准，传统的组织活检虽然可以提供有价值的信息，但胰腺组织取样困难、有创且无法重复活检，这大大限制了实时监测和应用个性化药物的机会。患者急需一种微创、有效、简单易行的手段来进行早期诊断、预后分层和肿瘤监测。液体活检取样方便，能够获取样本中的更全面的生物学特点和信息，在晚期PDAC的早期诊断和预测疗效方面具有良好的前景。不过，液体活检也存在问题和挑战，提高特异性和敏感性是液体活检下一步需要完成的目标。”

局部进展期胰腺癌的标准治疗方案仍在探索之中，转化治疗成为研究热点

约有超过40%的胰腺癌患者虽无远处转移，但伴有广泛的血管及淋巴结侵犯，而不能接受及时的手术治疗，该期肿瘤也被称为局部进展期胰腺癌（LAPC）。目前对于LAPC患者，系统的化疗是其最主要的治疗方案^[5]。既往一些研究报道证实FOLFIRINOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）和AG（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）用于治疗LAPC的疗效，但尚无针对这两种方案疗效比较的随机对照试验。

为了选择最优的LAPC化疗方案，今年ASCO年会公布了一项随机Ⅱ期试验（JCOG1407），该研究对比了改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）和AG两种化疗方案在LAPC患者中的疗效差异^[6]。

该研究纳入了来自日本医疗机构的126例患者，随机分至mFOLFIRINOX组（A组）（n=62）或AG组（B组）（n=64）接受治疗。结果显示，B组的1年OS率较高（77.4% vs. 82.5%），但A组的两年OS率较高（48.2 vs. 39.7%），两组间的PFS、客观缓解率等数据也无显著差异，因此需要更长的时间、更多的数据明确LAPC的标准治疗方案。

图4. A组和B组的OS、PFS和DMFS

图5. A组和B组的客观缓解率和CA19-9缓解率

LAPC既往被认为是不可切除胰腺癌，随着新辅助治疗的开展，部分LAPC患者可以通过新辅助治疗获得手术机会，结合JCOG1407临床研究结果，王理伟教授指出：“ 越来越多人开始关注不可切除LAPC患者的转化治疗，20%的LAPC患者可以通过转化治疗达到R0切除的目的，但大部分患者仍是无法成功转化手术的。目前LAPC的常用治疗方案有FOLFIRINOX方案和AG方案，两者客观有效率的差异并不显著。关于选择何种治疗方案，目前临床仍无明确的标准。

基于胰腺癌的异质性，60%的患者的肿瘤组织富含纤维组织。AG方案可能更适用于富含纤维组织的胰腺癌，FOLFIRINOX方案可能更适用于纤维组织比例不高的胰腺癌。临床医生可能可以根据患者不同的病理学特点，选择个性化的治疗方案，期待进一步的研究探索。”

展望胰腺癌的研究方向——早期筛查与分子分型并举

王理伟教授总结了胰腺癌未来的研究方向和重点，那就是：”早期筛查与分子分型。“

大多数胰腺癌患者确诊时已属晚期，丧失手术机会。因此需要实现胰腺癌早期筛查，一方面，需确定胰腺癌发病高危人群，从而缩小筛查对象的范围；另一方面，需改善CT等影像手段精准度，提高胰腺癌的检出率。另外，液体活检在癌症诊断、预后判断和监测方面越来越受欢迎，在胰腺癌患者的体液中寻找新的生物标志物，对于疾病早期诊断有很大的发展前景。

在肺癌和乳腺癌中，根据肿瘤分子亚型使用靶向治疗能够改善治疗效果并能提高患者的生存期，这为肿瘤的精准医疗提供了依据。由于胰腺癌异质性的存在，一系列研究对胰腺癌进行了分子分型，分子分型将为个体化精准靶向治疗胰腺癌患者带来新的希望。期待随着分子诊断技术的不断进步，使得胰腺癌的临床分类诊断、个体化治疗、预后评估达到新的高度。胰腺癌诊疗进展缓慢，基因检测和转化治疗可能作为未来治疗的突破口之一，胰腺癌诊疗仍然任重而道远，有待进一步探索。

专家简介

王理伟  教授

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任，二级教授，主任医师，博士生导师

仁济医院MDT专家委员会主任委员

上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

长三角肿瘤专科联盟 会长 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO胰腺癌专家委员会第一届主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长

中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员

上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

上海市医学会肿瘤内科专科分会主任委员

上海市领军人才、上海市优秀学科带头人

主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》和中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的 5 项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of  Pancreatology》副主编、《Cancer  Research》《JHO》《肿瘤》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文100余篇，他引1000余次 。

参考资料：

[1]方昀,等.胰腺癌药物治疗的现状与展望.中国中药杂志.2019;44(8):1509-1516.

[2]崔瀚之,等.晚期胰腺癌治疗现状与进展.解放军医学院学报.2020;41(10).

[3]段睿男,钟翔宇,崔云甫. 胰腺导管腺癌的治疗进展[J]. 世界华人消化杂志,2016,24(8):1206-1212.

[4]Gehan Botrus et al.Prognostic impact of circulating tumor DNA in advanced pancreatic cancer.2021ASCO.

[5]慕春红,吕邦策,马平安.FOLFIRINOX为基础的新辅助化疗后局部进展期胰腺癌的手术疗效分析[J].中国普通外科杂志,2017,26(03):281-288.

[6]Masato Ozaka  et al.Randomized phase II study of modified FOFIRINOX versus gemcitabine  plus nab-pacilitaxel combination therapy for locally advanced pancreatic cancer (JCOG1407).2021ASCO#4017

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