对于HR阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，如何根据患者的复发风险和治疗反应选择最合适的治疗策略？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
辅助内分泌治疗是HR+早期乳腺癌患者实现长生存的重要手段，很大一部分的HR阳性早期乳腺癌患者可以达到治愈。为了让更大比例的患者获得长期生存，研究人员正在探索进一步降低高危患者的复发风险的策略。
第三代芳香化酶抑制剂（AI）问世使绝经后早期乳腺癌的治疗效果大幅提升，但绝经前患者的治疗效果依然不太理想，尤其是年轻患者的预后更差一些。此外，绝经前患者的常用药物他莫昔芬（TAM）对CYP2D6中低代谢人群的疗效欠佳，而超过半数的中国乳腺癌人群为CYP2D6中代谢者，如何进一步提高绝经前早期乳腺癌患者的预后？
国际多中心临床研究发现，对于一部分中高危的绝经前患者，卵巢功能抑制（OFS）联合AI不失为一种较好的治疗选择。不同AI在绝经后患者中的疗效无显著差异，但在绝经前患者中，不同AI+OFS的疗效各不相同。Clin Med Insights Oncol期刊2020年发表的大型RCT研究发现，仅甾体类AI+OFS相比他莫昔芬+OFS显著获益，非甾体类+OFS均未显示获益。在此基础上，研究人员开展了进一步探索，比如在内分泌治疗基础上联合新作用机制的药物用于CYP2D6中低代谢者的辅助治疗，另一个方向是遴选出更高危的人群或他莫昔芬耐药人群，给予个体化的辅助内分泌治疗。
相当一部分HR阳性乳腺癌患者的复发风险在术后5~10年持续存在。如何降低绝经后高危患者的复发风险，使更多患者达到10年不复发的“临床治愈”？
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
HR阳性早期乳腺癌患者诊治后仍长期存在复发风险，术后2~3年是第一个复发高峰，术后8~9年是第二个复发高峰。为了降低绝经后高危患者的长期复发风险，学者们探索了内分泌“升阶梯”方案，一种是AI联合其他作用机制的强化方案，比如AI联合CDK4/6抑制剂以及内分泌联合S-1化疗药的研究已呈现前景，另一个方向是对高危患者延长内分泌治疗至8~10年。一些研究正在探索更长时间的内分泌治疗，比如MA.17R研究中探索了5年TAM+4.5~6年AI+5年AI的方案，最长疗程组的内分泌用药时间是15年。
绝经后乳腺癌患者的年龄较大，并发疾病更多，药物不良反应和伴随疾病可能会影响患者的生存，研究已证明心血管事件是66岁以上乳腺癌患者的首位死亡原因。因此，临床医生应平衡方案的疗效与安全性，并选择可降低长期毒性的药物，高危患者可选择对血脂和骨影响小的甾体类AI（依西美坦）。总之，临床医生在积极实施内分泌治疗时，应综合考量风险和获益，除了关注疾病的康复，也应关注非癌症的健康风险和死亡风险，致力于改善患者的全生命周期健康。
辅助内分泌治疗在降低HR阳性乳腺癌复发和死亡风险中发挥关键作用。AI是绝经后乳腺癌患者首选方案，在长期的辅助内分泌治疗中，不同AI药物的疗效和安全性是否有可比性？
李建国教授
青岛大学附属医院
对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，术后辅助内分泌治疗首选AI。临床常用的AI有三种不同的产品，包括甾体类AI（依西美坦）和非甾体AI（来曲唑和阿那曲唑）。
关于这三种AI的疗效和毒副作用，目前已经积累了一些循证医学证据，比如FACE研究在绝经后HR阳性早期乳腺癌患者中头对头比较了来曲唑和阿那曲唑，MA.27对比了甾体类AI依西美坦和非甾体类AI阿那曲唑。这些头对头的研究证明三种AI的疗效没有显著区别。三种AI的毒副作用有一些差异，可以说是各有长短。其中，甾体类AI依西美坦有弱雄激素样作用，对血脂的影响较小，骨质脱钙、骨关节疼痛等副作用更少一些。有临床研究显示甾体类AI对骨密度的影响较小，且在接受双膦酸盐治疗后，骨密度上升较快。
对于绝经后早期乳腺癌患者，为了保证预期疗效，减少长期毒性对伴随疾病、患者依从性的影响，临床医生在选择用药时应考量哪些因素？
李建国教授
青岛大学附属医院
临床医生为患者选择治疗方案，主要考虑的是药物或治疗策略的疗效和毒副作用，当然也会考虑药物可及性和患者经济负担等因素。医患希望治疗方案达到优异的疗效，而毒副作用尽可能小。因此，临床医生在制定治疗决策时，面临着平衡治疗获益和副作用、提高患者“净获益”、最大程度延长生存时间的目标。
AIs是绝经后患者首选方案，内分泌辅助治疗的最初标准是5年，2013年之后，高危患者的内分泌治疗延长至7~8年甚至10年。延长内分泌治疗可以改善复发风险，当然也会影响用药安全和耐受性。依从性是影响疗效的重要因素，内分泌治疗的安全性和耐受性影响依从性，进而影响治疗效果。为了增加疗效和副作用相抵后的“净获益”，制定个体化方案，平衡疗效和副作用是关键。临床医生应识别高危人群给予延长的内分泌方案，针对药物副作用采取干预措施，以及为患者选择对骨及血脂影响较小的甾体类AI，整体上降低长期毒性。
针对中国HR阳性乳腺癌患者的特点，请谈一谈绝经前患者的个体化精准内分泌治疗面临的挑战。
叶松青教授
福建省立医院
乳腺癌治疗的目标是实现长期生存获益，同时保证最佳的生活质量。在HR阳性早期乳腺癌辅助治疗中，临床医生面临着提供个体化精准内分泌治疗和提高治疗依从性的挑战，个体化精准内分泌治疗方案应采用有效的药物和恰当的治疗时长。
他莫昔芬是绝经前患者的常用药物，其90%的代谢途径是通过CYP3A4代谢为4-OH-TAM，再通过CYP2D6氧化为活性产物吲哚昔芬，吲哚昔芬是抗癌主要活性物质，即他莫昔芬的抗癌活性依赖CYP2D6酶的活性，虽然仍存在争议，但大多数研究者认为药物代谢酶CYP2D6的SNP（DNA序列的多态性）会影响TAM的疗效，他莫昔芬对CYP2D6中弱代谢者的疗效可能不佳。中国乳腺癌人群半数以上为CYP2D6中弱代谢者，如何提高年轻患者的治疗效果？
他莫昔芬加量治疗未能成功改善疗效（TARGET-1研究），托瑞米芬和AI均不经CYP2D6代谢，托瑞米芬也是个选择，但其在辅助治疗证据不充分，OFS+AI可能是最佳策略，2018年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)指南对中等或弱代谢型的绝经前患者建议AI+OFS方案。FDA推荐他莫昔芬治疗前应检测CYP2D6基因多态性以指导准确用药，但2021版NCCN指南认为，鉴于有限和矛盾的证据，专家组不推荐CYP2D6检测作为确定最佳辅助内分泌治疗策略的工具。目前中国临床实践尚未达成共识其作为常规检测的推荐，当然各国人群不同基因表达存在差异，仍需开展更多前瞻性的研究，提供更可靠的结论。需进一步探索如何确定“突变”？如何用基因的变化连续的变量（而不是用等位基因突变，如纯合野生型或突变型，又或杂合突变型简单的分类）去更准确表征酶的连续性变化的活性？“突变”是否真的影响疗效？如何影响？较高的“引哚昔芬”水平是否一定转化为更好的结局？TAM活性代谢产物的血浆浓度是否需动态监测？TAM的耐药机制还需更多方面深入研究，包括信号通路异常等等。
5~10年内分泌治疗的依从性管理是Luminal型乳腺癌随访管理的关键。哪些不良反应会影响治疗依从性？针对这些不良反应，您会采取哪些管理措施？
叶松青教授
福建省立医院
内分泌治疗在带来生存获益的同时，其作用机制也造成了一些副作用，主要包括骨安全问题、心血管事件、子宫内膜增厚、焦虑和抑郁等精神心理问题。在乳腺癌治疗各阶段，临床医生应有针对性地对不良反应和伴随疾病进行预防和管理。
接受AI治疗的患者应在用药前检测骨密度，对骨安全高危患者采取预防措施，比如改善生活方式（戒烟戒酒、适量运动、防跌倒和猛烈撞击、户外活动）、补充钙剂和维生素D等；选择对骨安全影响较小的甾体类AI。AI治疗期间，根据患者的骨丢失和骨质疏松的不同风险分级，采取相应的骨安全管理措施。
心血管事件主要表现为血脂异常，AI治疗期间应定期进行血脂检测；乳腺科医生与心内科、内分泌科医生密切配合，加强血脂管理；建议高危患者选择对血脂影响较小的甾体AI药物。
长期服用他莫昔芬可能使子宫内膜发生子宫内膜增生。患者应每12个月进行一次妇科检查，若子宫内膜增厚大于8毫米，建议子宫内膜活检。
总之，为了帮助高危患者走向治愈，临床医生在给予内分泌治疗的同时，应重视用药安全性，对药物不良反应、伴随疾病以及精神健康问题践行“跨学科”多维度管理，致力于改善患者的“全周期”健康，关注“疾病”，更关怀“患者”。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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