2018年4月14日，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》上发表了《我的医疗选择》一文，表示自己已经接受预防性的双侧乳腺切除手术，以降低罹癌风险。之所以进行这项手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险恐较高。据朱莉介绍，自己的母亲曾经与癌症作斗争了近十年，于56岁时去世。由于妈妈给她遗传了BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率要比较高，分别是87%和50%。为了不让自己的孩子们因此恐惧失去妈妈，她决定采取主动，用专业的医学治疗降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始。
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当时这个消息可以说是震惊全球，特别是朱莉的影迷们都深为关切，而欧美很多女性也因此进行了相关的基因检测，有一些同样有BRCA1基因的女性也如同朱莉一样做出了激进的选择。
那么今天我们就从这个故事开始来谈谈基因检测和过度诊断之间的关系。
为什么常常会很奇怪为什么有些人从来不吸烟却得肺癌，有些人每天吸很多烟，却能活到90几还什么癌都不得，以至于人们常常说这就是命！而其实更准确的说法是基因决定了我们的命。几年前看过一篇文章，说的是现阶段我们所知道的人类所有肿瘤，人体基因所占的比例远高于环境和生活方式。于是当我们掌握基因测序技术之后，这项技术就拿来预测我们在未来有多大概率会患上什么疾病？
五六年前，在万众创业的大潮中，有很多基因测序公司在资本的推动下进入寻常百姓家，什么通过唾液检测查基因—“解密你自己DNA的秘密”，或者是“做所有你能做的事情留住健康”，而通过基因测序极大的影响了医学实践—不论是诊断还是治疗。大家可以看一下下面这个表格，通过唾液检测发现你存在OvXX基因，那么你一生中发生卵巢癌的可能是8.5%，而这个比例是普通人群的4倍，于是你知道后会特别注意所有关于卵巢癌的检查—肿瘤标志物和B超.很不幸，你除了拥有卵巢癌基因，你还拥有乳腺癌基因（一生中患乳腺癌的机会是17%,是普通人群的1.5倍），和心脏病基因（一生中40%的冠心病机会）。也许这样的名单里还有更多更多。那你要如何过你这一生？也许你会听取医生建议，不吸烟、不吃高热量高糖高脂食物、多运动以及定期检查身体，如果早期发现异常就早期治疗不管是用什么方法。或者就放弃努力，自暴自弃，今朝有酒今朝醉，人生终点总会到来，命运是改变不了的。
| 疾病 | 你的基因检测结果 | 你一生中发病的风险 | 和普通人群相比的风险 |
| 卵巢癌 | 存在OvXX基因 | 8.50% | 4倍 |
| 肺癌 | 缺失LNx5基因 | 0.50% | 50% |
| 乳腺癌 | 存在Bc59y | 17% | 1.5倍 |
| 心脏病 | 存在CHDmd21 | 40% | 1.25倍 |
| 黄斑变性 | 存在CHDmd21 | 净效应不知道 | 低于平均水平 |
| RetinX76缺失 | 高于平均水平 |
这就是你的命运表格，但问题是它没有告诉你如何获得最佳健康。它甚至没有告诉你，你可以做什么来提高你保持健康的机会。它也没有警告你可能面临的道路危险：更多的测试，更多的过度诊断和更多的干预。虽然这听起来像是科幻小说，但事实并非如此。基线基因组扫描的愿景是由人类基因组计划的负责人弗朗西斯-柯林斯在十多年前首次阐述的，他在1998年向国会提交的年度报告中写道："基线基因组扫描可以给患者和医疗服务提供者提供关于个人疾病风险状况的有用信息，并指出哪些预防策略--如果有的话--应该付诸实施。"虽然很容易想到，更多关于自己罹患某些疾病的倾向性的信息只会对自己有所帮助，但拥有这些信息可能会带来真正的危害。
首先，我们要明确一个重要的区别：更多了解人类遗传学科学和更多了解自己的特定基因组之间的区别。这两者是不同的问题。我们当然要支持追求科学，让我们科学家深入了解基因在疾病中所起的作用；但另一方面，我们也需要警惕个人基因检测的意外副作用--这些副作用源于我们自认为自己了解的比实际上自己真正了解的多。为了更好地掌握更多了解个人风险的危害，你需要对我们的医疗文化对这些信息的反应有所了解。换一句话说，就是我们应该如何看待这些数字。
基因不是命运
基因中所包含的信息常常被描述为人体的蓝图，虽然一些科学家认为，更恰当的比喻是食谱，在不同的时间都会有一些小小的差别。比如负责眼睛的颜色的是某一个基因，另一个基因则拥有负责制造胰岛素的指令，还有一个基因则控制让你卷舌的指令。作为人体，大约有两万五千条的基因。基因只由四种构件组成，它们的名字用字母A、C、G和T缩写。代码是由这些构件串联起来形成的；平均每个基因有三千块构件（范围是252到240万）。这些基因信息的绝大多数--超过99%--在我们所有人身上都是相同的。这个道理很简单，因为我们每个人都有很多共同点：我们每个人都有两只眼睛和一颗心脏（有相同的四个腔室），我们每个人都能直立行走，等等。但少量的遗传信息确实因人而异，而且真的很重要，因为这是使人与人之间不同的一个重要部分。
如果我们将环境、生活方式等因素除去，大家生活在一样的环境，有完全一样的饮食这样最简单的情况下，遗传学将是完全决定性的。也就是说基因是每个个体个人特征的唯一原因。只不过基因变异在现实生活中绝不是全部，即使是同卵双胞胎，有着完全相同的DNA，或者基因型，也不可能完全相同。环境因素，尤其是早期生活中的环境因素也很重要。营养、与毒素或辐射等有害物质的接触会在出生前影响人的特征， 就像在童年时期对身体和智力活动的影响。为什么不可能有完全一样的人呢（即使是双胞胎）？这里要和大家谈谈基因型和表型这两个概念。
你的基因型是指你的DNA中包含的一套完整的遗传指令，而你的表型则是别人能观察到的你的外在--包括能看到的你的长相、身高，以及看不到的生理、生化和行为特征--这些就是你的表型。你所呈现出来的特征不是你的基因型，而是你的表型。但是，决定了你的表型是你的基因型、环境和运气的结合。回到基因测试这个主题，基因测试试图完全根据你的基因型来预测你的表型。虽然真的没有理由让基因测试来预测你已经知道的表型的某一方面--例如，你不会做基因测试来了解你是否有蓝眼睛,因为蓝眼睛是显而易见的事情，不需要花这个钱。
基因异常并不等同于疾病
我们测试基因主要目的是看是不是一定会患上某个病，具体来说，就是预测他们是否会患上特定的疾病（或将疾病传给子女）。虽然有些疾病完全由特定基因的存在或不存在决定，但大多数疾病反映了遗传学、环境和纯粹的机会之间的相互作用。公众（包括医生）很可能会落入将基因异常等同于疾病的陷阱。当然，有些基因型几乎可以完美地预测哪些个体会发展出某些表型，但有些基因型充其量只是弱的预测者。衡量基因型对表型的预测程度的方法叫做穿透力，或者说是某一基因在一群个体中产生效应的频率。
先给大家介绍两个明确基因异常导致的疾病，这两种基因异常的发病率能接近100%。一个例子是囊性纤维化，这种疾病出现在儿童时期，影响肺、肝、胰腺和肠道的分泌物。大多数患病的人活不过四十岁。囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，如果您只从父母中的一个人那里继承了异常基因，而从另一个人那里得到了正常基因，您就是一个携带者，但不会患上这种疾病。但如果你不幸从父母中的每一个人身上都继承了异常基因，那么你几乎肯定会患上这种疾病。
另一个明确的基因异常的例子是亨廷顿氏病，这是一种退行性神经系统疾病，出现在中年时期，并导致抽搐、随机和无法控制的动作，以及认知功能受损。目前尚无已知的治疗方法。亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传病：你只需要从父母中的一个人那里继承了异常基因就会患上这种疾病，这是一种几乎具有百分之百穿透力的常染色体显性疾病。
让我们再回到朱莉切除乳房这件事吧。目前与乳腺癌密切相关的基因BRCA1和BRCA2虽然能预测了患乳腺癌的风险，但并不是确定性的，估计他们的穿透力范围从30％到70％。但是请记住，这是到70岁时发病的概率，而不是死于这种疾病的机会。如果是有乳腺癌家族史的患者又有BRCA1或BRCA2基因的妇女，所要面临的风险要远比有这两个基因但是没有家族史的妇女高。相反，没有BRCA1和BRCA2也并不意味着你不会得乳腺癌。事实上，作为普通人的你的风险仍然是大约平均水平--大约有10%的几率在七十岁前患上这种疾病--因为绝大多数乳腺癌，超过95%，与BRCA基因无关。因此朱莉是非常特殊的一类人，她有明确的家族史--她的母亲有乳腺癌，她的一位姨妈患有卵巢癌，而BRCA基因与这两种恶性肿瘤均有关，于是朱莉在切除乳腺的两年后又做了卵巢切除术。但是对于没有家族史的女性而言，选择预防性切除术就要慎重了，毕竟卵巢切除后会带来激素分泌失调导致的一系列问题，以及需要长期服药引发的副作用。
不过，大家要知道更多的疾病基因的穿透力很低，从明确的基因到高穿透性基因再到弱穿透性基因是有很多层次的。我们对基因组的了解越多，就越能认识到明确基因和高穿透性基因是比较罕见的，大多数基因信息与疾病的发生只有微弱的关系。这种疾病基因穿透性的巨大差别也影响了遗传学家用来描述基因的语言。一些人认为，基因突变一词意味着确定性，因此应该保留给高穿透性基因。对于穿透力较低的基因，遗传学家更倾向于使用基因变异和基因畸变这两个术语。
虽然我们仍在研究疾病与基因的关系，试图寻找到每一个疾病相对应的基因，然后通过基因工程的方法去治疗。但是由于大多数基因与疾病本身是弱相关性，也就是致病基因是弱穿透性的，大多数疾病仍然是多种基因与环境复杂的相互作用过程下逐渐发生的。这其实也不奇怪，从遗传学角度看，那些有明确致病基因的疾病其实早就被人类发现了，包括囊性纤维化和亨廷顿病这些有清晰的遗传性疾病史基本上在1870-1930年间通过家系的研究都已知道。这种家系的研究并不难，只要你父亲、祖父、三个兄弟中有两人、你堂兄弟或者表兄弟有一半患同样的病，那么这就是典型遗传性疾病。只不过当时没有基因检测技术，还不知道是什么基因与之相关，但随着基因组技术的成熟和推广，现在的人们很快就掌握了相关致病基因。但是如果没有明显家族史的病例，那么要研究基因与疾病的关系就显得很困难。
那么，基因检测是如何导致过度诊断的？这个问题下期分解。
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