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奥希替尼以及其它第三代EGFR抑制剂普及至今，患者对于耐药后的治疗药物及方案的需求越来越大。
我们为大家总结了3大类、超过9种治疗方案，其中4项方案的临床试验项目，正在或有望于近期开始招募国内患者，大家可以重点关注。
第一类方案：四代药
第三代EGFR抑制剂耐药的机制复杂，癌细胞异质性强，耐药突变称得上是变化多端。就目前已有的试验数据来看，采用四代药+三代药的联合用药方式，期望疗效是要明显强于单独使用四代药的。
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舒沃替尼
舒沃替尼是一款国产EGFR抑制剂，目前在包括ex20ins在内的多类EGFR罕见突变的治疗中表现出色。同时，在已经对包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂耐药的患者当中，舒沃替尼也具有一定的疗效。
根据最新一届（2023年）ASCO年会上公布的数据，至少接受过一种EGFR抑制剂治疗，且其中68.8%接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者群体中，舒沃替尼治疗的整体缓解率为21.9%。不论患者是否拥有T790M突变，都有实现临床缓解的案例。
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BLU945
根据新公布的数据，BLU945单药治疗的整体缓解率仅有1.8%（2/112）；BLU945联合奥希替尼治疗的疗效稍高，整体缓解率为7.3%（4/55），51%的患者观察到肿瘤缩小。
作为一款备受瞩目的第四代EGFR抑制剂，期待能有更多疗效数据披露。
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BBT-176
BBT-176来自韩国，属于第四代EGFR抑制剂。根据查找到的资料，这款药物基于第二代ALK抑制剂布加替尼（Brigatinib）研发而来。
目前这款药物已经公布了初步的研究数据，缓解率不算高，目前为4%（1/25），整体来说疗效不算理想。
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埃万妥单抗+拉泽替尼
埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372）是首款获批上市的EGFR ex20ins抑制剂，由美国强森药业生产，2021年5月21日在美上市。
这是一款MET/EGFR双靶点抑制剂，在奥希替尼（及其它第三代EGFR抑制剂）耐药患者的治疗中也有不错的潜力。
此前的试验数据已经证实了埃万妥单抗方案能够成为已经对奥希替尼耐药的、不同突变类型以及前先治疗情况的患者的选择。就在近期，2022年的世界肺癌大会上，研究者更新了试验数据，再次证实了埃万妥单抗+拉泽替尼（Lazertinib，Leclaza）+化疗（卡铂+培美曲塞，即LACP方案）的组合方案，在奥希替尼以及其它各类EGFR抑制剂耐药患者中的疗效。
第二类方案：三代药+其它靶向药
如果患者耐药时出现的突变并非EGFR C797S等与EGFR相关的突变，临床上对于这类耐药患者的治疗思路有这么一类：三代药联合耐药突变对应的靶向药。与大家对于第四代药“泛用”的期待不同，这类联合用药方案更加的“个性化”，会根据患者的耐药突变类型来选择方案。
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奥希替尼+沃利替尼
沃利替尼（塞沃替尼）是我国首款MET抑制剂，目前的适应症包括MET外显子14跳跃突变的患者。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率达到了41%。
事实上，MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因，对于这类患者以往除了化疗外几乎没有其他选择，而沃利替尼+奥希替尼的组合，给这类患者提供了一个可供选择的方案。
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奥希替尼+特泊替尼
另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%（经二代测序确诊MET扩增的患者）。
第三类方案：ADC
抗体-药物偶联物（抗体偶联药物，ADC）最大的特点在于疗效强劲，对于很多靶向药物“无能为力”的难治疾病，ADC仍然有可能发挥强大的疗效。目前，已经在奥希替尼（或其它第三代EGFR抑制剂）耐药患者的治疗中取得不错数据的ADC，主要有这么几类：
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HER3-ADC
Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是一款HER3靶点的ADC，而HER3靶点与EGFR属于同一家族，在携带EGFR突变的人群广泛存在HER3高表达。
U3-1402目前已经获得了突破性疗法的称号，用于第三代EGFR抑制剂（例如奥希替尼）耐药的患者。
这款药物与著名的HER2靶点ADC药物Enhertu（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）出自同一研发平台。鉴于抗体-药物偶联物（ADC）本身的特点，只要搭建出了一个被验证为有效的“平台”，那么只要像更换“弹头”一样更换其中的部分药物分子，就能够获得一大批的、疗效同样出色的新药。因此在DS-8201成功之后，包括U3-1402在内的多款“姊妹药”也随之诞生。
根据此前发表的最新数据，57例经EGFR-TKI治疗耐药的患者接受U3-1402的治疗，ORR（客观有效率，即使用后肿瘤缩小的人群比例）为39%，中位PFS（即通俗所指“耐药时间”）为8.2个月。简单来说，就是在耐药后接受U3-1402治疗的患者有近40%可以观测到肿瘤缩小，并且超过半数能保持有效超过8.2个月。
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Trop-2-ADC
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）的靶点是Trop-2，同样的，也是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。早期试验中，用于治疗既往靶向治疗或化疗耐药的非小细胞肺癌患者，DS-1062的整体缓解率达到了35%，中位缓解持续时间9.5个月；在这些接受治疗的患者当中，69%的患者曾经接受过奥希替尼治疗。
目前，Trop-2是ADC的靶点当中比较热门的一款。不论是国研新药还是在中国进行的临床试验项目都有很多，其中部分项目可以招募受试患者，大家可以多多关注。
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多靶点ADC
BL-B01D1是一款双靶点ADC，同时靶向EGFR与HER3。这两个靶点的选择很有特点，EGFR（HER1）与HER3同属于HER家族，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。
根据目前公布的数据，对于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为63.2%；EGFR阴性的非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为44.9%。
BL-B01D1是一款国产ADC，疗效出色，靶点的选择也非常精妙，我们非常期待这款新药的未来发展。
目前该药的临床试验也正在进行当中。
我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的新药选择，送到癌症患者们的面前，获取更多治疗机会。
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