药物相关性颌骨坏死死骨摘除一例

本病例收录于“星火计划”2023口腔最佳临床实践

作者：周雪儿 钟芸钰 张建康 潘剑

四川大学华西口腔医院口腔外科

就诊过程

初诊信息（2023年1月17日）

 基本信息   患者女性，67岁。

 主诉   右上后牙区反复肿痛6个月。

 现病史   患者6个月前出现右上后牙区反复肿痛，4个月前于外院行切开引流后症状无好转，3个月前于外院拔除13、16、17牙，拔除后伤口愈合不良，伴软组织肿痛流脓、右侧面部肿胀，2个月前于外院行“翻瓣刮治”后缓解，1个月前再次出现牙龈肿痛，自行服用甲硝唑无好转，现为求进一步诊治。

 既往史   患者自述5年前行乳腺癌切除术，放疗31次，化疗6次，3年前开始静脉注射唑来磷酸，半年一次，共5次，半年前改用地舒单抗静脉输注1次，有高血压（服药控制良好）、高血糖（饮食控制）、无吸烟史，无传染性疾病史，无药物过敏史，否认有个人史和家族史。查体患者面型对称，张口度开口型正常，13-17牙缺失，颊侧牙龈红肿，13牙颊侧牙龈可探及窦道，挤压可见溢脓，未探及骨面暴露，12牙Ⅰ°松动。双侧颌下及颈部未触及明显肿大淋巴结（图1）。

图1 患者初诊时专科查体

 辅助检查   锥形束CT（CBCT）显示13-17牙缺失，拔牙窝空虚，13-15牙槽骨可见溶解性破坏，边缘不规则，低密度影内部未见散在死骨形成。12根尖可见暗影，牙周膜间隙可见增宽，牙体无缺损、龋坏。18牙近中见龋坏（图2）。

图2 患者初诊时影像学检查

 诊断   右上颌骨药物相关性颌骨坏死。

 治疗方案   ①13牙颊侧窦道局部冲洗；②择期于牙周科行牙周基础治疗；③择期于牙体牙髓科进一步治疗；④继续观察，预约择期就诊。

第二次就诊（2023年5月9日）

 病情变化   4个月前于口腔外科就诊，诊断为“右上颌骨药物相关性颌骨坏死”,行冲洗治疗后好转，1个月前右上颊侧牙龈出现渐大包块，伴软组织肿痛流脓，于外院静脉输注头孢消炎后肿痛好转。

 专科检查   患者面型对称，张口度、开口型正常。13-17牙缺失，颊腭侧牙龈红肿，可见炎性增生，表面可见脓性分泌物覆盖，探之出血，触痛明显，可于糜烂处探及骨面，挤压可见溢脓。12牙Ⅱ°松动，11牙Ⅰ°松动。双侧颌下及颈部未触及肿大淋巴结（图3）。

图3 患者第二次就诊时专科检查

 辅助检查   CBCT显示13-17牙缺失，12-15牙槽骨可见虫蚀样骨破坏，波及骨皮质，边缘不规则，低密度影内可见散在死骨，与周围骨组织可见分离（图4）。

图4 患者第二次就诊时辅助检查

治疗方案

 方案一   心电监护下，局麻拔除12牙并行右上颌死骨摘除术。

 方案二   密切观察病情，继续保守治疗。

 方案三   择期处理，暂不治疗。

与患者充分沟通交流并说明每种治疗过程、效果、预后及风险等相关事宜，患者选择方案一。

治疗过程

 术前准备   ① 血压血糖控制良好，地舒单抗停药一月以上，血液化验各项指标良好；② 术前30分钟预防性口服阿莫西林+甲硝唑；③ 签署知情同意书，告知患者治疗方案及手术可能出现的风险及并发症以及手术相关费用。

 手术过程   心电监护下，持续低流量吸氧，麻醉医师评估会诊并持续监测患者各项生命体征。患者生命体征平稳后行全口口腔检查，根据治疗方案，铺胸巾、面部铺洞巾、口腔及面部消毒，阿替卡因浸润麻醉，生理盐水冲洗13牙颊侧牙龈窦道，直到局部引流物清亮。麻醉起效后，于12-16牙区作龈沟内切口，翻全厚瓣，充分暴露视野。由于死骨远中与正常骨质尚存在粘连，故使用超声骨刀于16牙区死骨远中边缘正常骨质处去骨增隙，在去除病变骨质的同时，刮除部分健康骨组织，直达新鲜渗血的骨面。接着拔除松动无保留价值的12牙，超声骨刀增隙，分离近中边缘，用牙钳摘除死骨，接着彻底清除病变骨质及异常软组织，搔刮清理复位，填塞胶原蛋白海绵，严密无张力缝合，最后送病理组织检查（图5）。

图5 手术过程及病理结果

 术后处理   于当地医院静脉输注头孢及甲硝唑4天，7天后拆线，自诉肿痛症状明显好转，黏膜愈合尚可（图6）。

图6 复诊时专科检查

讨论

药物性相关颌骨坏死（MRONJ）是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物、抗血管生成类药物或类固醇类药物等（表1）所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。

表1 已知与MRONJ有关的药物²

 发病率   通过静脉注射治疗肿瘤骨转移的癌症患者中，MRONJ的发病率可达0.7%~9%；接受骨改良药物治疗的恶性肿瘤患者，拔牙后MRONJ的发病率可达25%～28%¹。

 临床表现   骨病变、骨面外露；软组织疼痛溃疡、感染；口内或口外瘘；病变区周围软组织疼痛麻木；坏死区流脓；病变区牙齿松动脱落；病理性骨折等（图7）。

图7 MRONJ可能发生的临床表现

 诊断标准   ①有抗骨吸收药物、抗血管生成药物或免疫调节剂等药物治疗史，无头颈部放疗史；②具有以下典型临床症状及体征并持续8周以上：颌面部软组织炎性肿胀、局部流脓、疼痛、下唇麻木、伤口长期不愈、窦道形成、颌骨外露、死骨形成、开口受限等；③排除恶性肿瘤骨转移；④MRONJ的典型影像学表现：X线平片表现为骨质稀疏、骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。CT扫描显示病灶内弥漫性骨硬化、虫蚀样骨质破坏吸收区、骨皮质破坏、骨膜增生或病理性骨折。下颌骨炎症中心区表现以骨质吸收为主，可出现死骨分离或不分离，外周骨质增生，骨髓腔密度增加、下颌管影像不清等；上颌骨则易出现死骨分离及上颌窦内软组织炎症等；⑤组织病理学表现：死骨中心区域可见空虚骨陷窝、骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。电镜下显示骨细胞皱缩，细胞器消失，细胞核的染色质凝集，骨基质的胶原纤维溶解变性。

同时具备以上其中1项即可诊断为MRONJ¹。MRONJ的临床分期标准见表2²，相关门诊诊疗策略见图8。

表2 MRONJ临床分期¹

图8 MRONJ门诊治疗策略¹

病例点评

 潘剑教授：一般能够引发颌骨坏死的药物，主要包括抑制骨吸收类药物，比如唑来膦酸、地舒单抗等，以及抗血管生成类药物，比如贝伐单抗等。在该病例中，患者因乳腺癌骨转移而多次使用唑来膦酸及地舒单抗，出现了自发性颌骨坏死。此类疾病所涉及的手术操作并不复杂，关键在于需要临床医师把握给予相关处理操作的时机。2022年美国口腔颌面外科医师协会最新出具的指南对药物性颌骨坏死的病程划分为风险期、0期、1期、2期、3期5个阶段。风险期意味着使用了相关药物，但是没有发生颌骨坏死，该阶段的处理以预防为主。牙槽外科手术是药物性颌骨坏死最常见的危险因素，对使用抗骨吸收药物的癌症患者，则更应谨慎进行牙槽外科手术操作。如本病例中患者最初出现的牙龈肿痛的情况，此阶段的处理应着重于对症处理以及及时回访。1期指的是患者口腔内可以直接或通过瘘管探查到坏死骨块。如果该阶段患者的死骨尚未分离，仍旧可以通过冲洗等操作预防炎症的发生，同时对患者进行密切随访。2期指的是除了可以探查到死骨之外，还存在明显的感染迹象。本病例的病变进展展现了从0期到2期的变化过程，医师的操作也符合了各阶段的基本操作原则，最终患者的病变控制在了2期阶段。该患者出现了死骨自发性分离，表明机体的修复功能仍处于较好的状态。单从病变区域来看，该患者具备在门诊接受手术操作的条件，这为后续的治疗提供了极大便利。3期患者如果身体条件允许，则需要考虑行全麻手术，彻底清理死骨。对于药物性颌骨坏死的，最重要的还是病因预防。如果就诊患者已经发生了颌骨坏死，则尽量在疾病早期阶段进行积极治疗，以消除疼痛，控制软硬组织感染，并尽量防止病变范围扩大，同时配合癌症等原发疾病的治疗，提高患者的生活质量。

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参考文献：

1. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022;80(5):920-943.

2. 何悦,陈珩,安金刚,郭玉兴,潘剑,田磊... & 张志愿.(2023).药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识.中国口腔颌面外科杂志(04),313-325.

作者简介

周雪儿医师

周雪儿，口腔医学专业型硕士研究生，本科毕业于四川大学华西口腔医学院，硕士就读于本院牙槽及口腔颌面种植外科。以第一或共同第一作者身份发表SCI论文5篇，参与国家级科研项目1项，实用新型专利1项，在学科竞赛中获得国家级奖项3项、省级4项。

点评专家

潘剑教授

潘剑，医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，四川大学华西口腔医院口腔外科主任。国际牙医师学院委员（FICD），中华口腔医学会牙槽外科专委会副主任委员、口腔颌面外科专委会委员，四川省卫生健康委员会学术和技术带头人，四川省医学会口腔专委会委员，四川省口腔颌面外科专委会副主任委员、口腔全科专委会及口腔装备委员会常委。担任《华西口腔医学杂志》与《国际口腔医学杂志》常务编委、《中国口腔颌面外科学杂志》编委。主持国家自然基金和省部级基金12项，发表学术论文80余篇，参编专著16部，曾获省部级科技进步奖3项。

编辑：CMT小米

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