2018年6月15日，首个PD-1抑制剂，纳武利尤单抗(nivolumab) 注射液，商品名欧狄沃(Opdivo)，俗称O药，在中国获批上市。用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者。紧接着，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，商品名可瑞达(Keytruda)，俗称K药，也进入中国市场。国产药企创新能力更是不俗，拓益(特瑞普利单抗)，和达伯舒(信迪利单抗)，在2018年末重磅亮相。肿瘤免疫治疗的大幕，由此正式拉开。免疫疗法是除了手术治疗、化疗、放疗、以及靶向治疗外的一类新型抗癌疗法。已成为当前抗癌斗争中的强心剂。
癌症种类繁多，但其本质是一样的，都涉及异常细胞的不受控增殖，并侵袭健康器官和组织。一百多年以前已有科学家提出，激发人体自身免疫系统的潜力，或许可以使其对癌细胞发起攻击。19世纪末，美国医生威廉●科利(William Coley)发现，化脓链球菌感染会令患者肿瘤消退于是，他使用灭活的链球菌和沙门氏菌，即“Coley毒素”来诱导感染，治疗肿瘤。
但是Coley毒素是怎么治好肿瘤患者的呢？Coley自己也不太明白，所以，1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看祖传老偏方的姿态去怀疑他，当时正是放射治疗盛行的年代，直到1936年Coley去世，Coley毒素也没有获得学界的认可。Coley的女儿海伦(Helen)，在整理父亲的遗留手稿时发现，Coley这一辈子用Coley毒素治愈的患者有近千名，这么多成功的案例里面一定有更多值得探究的科学原理。Helen拿着整理好的父亲的科研资料，直接找到当时各位大牛的办公室，不厌其烦的推广Coley毒素，但处处碰壁。1953年，她拿着2000美元赞助费，在朋友的帮助下成立了非营利组织癌症研究所CRI，专注细菌毒素和癌症免疫学研究，希冀有一天，能够证实父亲的理论是正确的。
如今在近代免疫学历史上，几乎每一个重大的发现，都和这个默默无名的机构有关。在CRI成立最初那段日子里，Helen过得很艰难。1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入了“未经证实的癌症治疗方法”。这时事情出现了转机，Helen遇到了贵人L loyd Old，Helen被Old强大的学术能力所折服，Old也对Helen的执着信念印象深刻。在此后的几十年里，他们两人就是科研路上的最佳拍档。Old在学术上颇有成就，他发现了用来区分T细胞种类的CD8表面抗原，发现了EBV病毒与鼻咽癌的关系，发现了关键的免疫分子，肿瘤坏死因子(TNF)。他还是p53蛋白的发现者之一，在肿瘤抗原研究上更是成就无数。今天我们把他称作现代肿瘤兔疫学之父。有了这样一位备受尊重的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，肿瘤免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，他们改变了潮流的方向。
1996年，美国免疫学家詹姆斯●艾利森(James Alison)，在《科学》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面的CTLA-4受体的作用，能够治疗小鼠体内的肿瘤，Allison把这个治疗思路叫做免疫检查点阻断。Allison的论文发表之后，好多人都觉得挺玄的谁能想到这会是癌症治疗巨变的开始呢？准确嗅到这丝气息的是Medarex，这家公司在1999年，拿下了CTLA-4抗体的专利，2000年就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。2009年Medarex，被百时美施贵宝(BMS)收购，肿瘤免疫药物研发从此进入了开挂的加速期。2011年CTL A- 4抗体，终于有了一个响当当的大名Yervoy
即伊匹单抗(ipilimumab)，获批用于黑色素瘤治疗，成为全球第一款上市的肿瘤免疫治疗药物伊匹单抗诞生之后，学界才真的意识到，免疫检查点抑制剂的威力。开始寻找CTAL -4之外的其他靶点。
1992年，日本京都大学本庶佑教授，发现了一个新靶点PD-1，通过阻断PD-1的信号通路，就可以调节免疫应答，从而对抗肿瘤。2000年，日本的小野制药公司开始资助本庶佑的研究。2004年，小野制药与Medarex展开了合作，也将PD-1带到了合作中。由于PD-1和CTL A-4 同属一个蛋白家族，Medarex认为这或许有效，就将这一新靶点定为开发项目，由公司的华人科学家王常玉和黄海春团队负责。不过，2008年的临床实验所展现出的短期疗效并不显著，当时谁也没有把它太当回事。2009年，BMS以24亿美元收购Medarex时，PD-1抗体甚至连在谈判桌上作为砝码的资格也没有。但是，当2010年，公布新的临床数据时，其较高的应答率和总生存期，好得震惊了整个世界。2014年12月，欧狄沃(Opdivo) 获得FDA批准，用于治疗黑色素瘤，成为全球第一个上市的PD- 1抑制剂
人体免疫系统的一项基本功能，是其能够识别自己人和入侵者，后者可能包括细菌、病毒或者其他外来威胁，它们将面临人体免疫系统的攻击和清除。T细胞作为血液内白细胞的一种，在这一防御体系内占据重要位置，T细胞拥有特殊受体，能够与那些入侵者表面的结构相结合，从而激发免疫系统的防御攻击，另外，T细胞上还存在特殊的蛋白质，其功能是充当T细胞的加速器或刹车片，可以触发全面免疫反应，或抑制人体的免疫反应。这种加速器和刹车片之间微妙的平衡关系非常关键。它的功能正常，确保了人体免疫系统能够对抗入侵，但同时也不至于引发过度免疫反应，对人体自身的健康器官和组织造成破坏。
程序性死亡受体-1，programmed cell death protein-1，PD-1,是重要的免疫检查点之一，是T细胞表面的刹车片，当肿瘤细胞表面的配体PDL1与T细胞表面的PD-1结合时，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，相当于达到“兔疫逃逸”。通俗地讲，也就是肿瘤可以抑制对自己产生杀意的T细胞，运用PD-1或PD-L1抑制剂后，将打断这一结合，重新激活T细胞的功能，重新激活T细胞的功能，恢复其对肿瘤的识别和杀伤作用，从而达到抗肿瘤的效果。
2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予给两位免疫学家，美国的詹姆斯●艾利森(James Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰他们“发现了抑制负性兔疫调节的癌症疗法”。2018年的全球药品销售排行榜上，霸气侧漏的K药超过O药，以72亿美元的业绩傲视群雄，截止2019年12月，K药已经稳稳拿下了美国FDA在12种肿瘤上批准的20个适应症。PD-1抑制剂开创了抗癌新纪元，已成为革命性的广谱抗肿瘤药物。
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