春来夏往，秋收冬藏，转瞬之间2021年已落下帷幕，值此之际【ONCO前沿】带大家复盘2021年乳腺癌领域重磅研究，今天为大家带来HR阳性/HER2阴性（HR /HER2-）篇。
2021.6 ASCO
PALOMA-3研究
PALOMA-3是一项国际化，双盲，安慰剂对照的III期研究，入组既往内分泌治疗耐药的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，患者随机接受palbociclib 氟维司群或安慰剂 氟维司群治疗（2:1），之前公布的分析结果显示两组的中位PFS分别是11.2个月 vs 4.6个月（HR 0.50）。本次PALOMA-3研究更新了OS数据，中位随访73.3个月后，palbociclib 氟维司群组与安慰剂组中位OS分别为34.8个月 vs 28.0个月（HR 0.81; 95%CI 0.65-0.99; 单侧p=0.0221）；palbociclib 氟维司群组治疗可降低死亡风险19.4%；5年OS率分别为23.3%（18.7-28.2） vs 16.8%（11.2-23.3）。两组的安全性尚可。研究结果继续支持将palbociclib 氟维司群作为HR /HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。
PENELOPE-B研究
PENELOPE-B研究在高风险乳腺癌人群中评估了CDK4/6抑制剂palbociclib 1年相比安慰剂联合内分泌治疗作为新辅助治疗后治疗的疗效。之前公布的结果显示与安慰剂相比，palbociclib未改善侵袭性无病生存期（iDFS）（3年iDFS 81.3% vs 77.7%）（Loibl et al.J Clin Oncol 2021）。在此，我们报告了绝经前女性亚组的结果。研究结果显示palbociclib联合内分泌治疗未能改善绝经前妇女的iDFS（palbociclib组 vs 安慰剂组3年iDFS分别为80.6% vs 78.3%）。但与芳香化酶抑制剂（AI） 促性腺激素释放激素类似物相比，绝经前患者在他莫昔芬±促性腺激素释放激素类似物中添加palbociclib不会增加副作用，这似乎是AI 促性腺激素释放激素类似物的替代治疗选择。
MONALEESA-3研究
II期MONALEESA-3试验之前证明了与安慰剂（PBO） 氟维司群（FUL）相比，Ribociclib（RIB） FUL作为1线（1L）或2线（2L）治疗HR /HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，OS在统计学上有显著改善（中位，未达到 vs 40.0个月；HR 0.72；95％CI 0.57-0.92；p=0.00455）。此次报告了在额外中位随访16.9个月后OS的探索性分析，从而可以进一步证实RIB的长期生存获益。分析结果显示在HR /HER2-晚期乳腺癌绝经后患者随访近5年后，RIB FUL与PBO FUL相比，先前证实的稳定且具有临床意义的OS获益得到了维持（中位数，53.7 vs 41.5个月；HR 0.73；95％CI 0.59-0.90）。在1L和2L亚组中观察到了RIB的OS优势，这进一步支持了RIB在这些人群中的使用。结果还表明，与PBO相比，RIB显著延迟了后续化疗的应用。
SABCS会议上亚组分析发布
既往治疗（[新]辅助治疗或晚期治疗）可能影响后续治疗结局，包括OS；因此，了解既往治疗的潜在影响具有高度临床意义。在这里，我们介绍了MONALEESA-3的2个亚组分析的PFS和OS数据：一线患者新发疾病vs晚期复发，所有患者既往接受 vs 未接受化疗。该探索性分析证明，转移表现（新发与晚期复发）对疾病结局无预后意义；然而，既往化疗暴露，即使是（新）辅助治疗，也与PFS和OS较差相关。在该分析中，加用RIB在所有亚组中均显示出一致的PFS和OS获益。尤其是在既往暴露于化疗的患者中，加用RIB产生了一致且具有临床意义的PFS和OS获益，死亡的相对风险降低了24%。
DAWNA-1研究
Dalpiciclib（SHR6390）是一种新型CDK4/6抑制剂，已被证实在经治的HR /HER2-晚期乳腺癌（ABC）中具有耐受性和初步的抗肿瘤活性。在此，DAWNA-1研究评估了Dalpiciclib 氟维司群治疗既往内分泌治疗后复发或进展的HR /HER2-ABC的疗效与安全性。该研究达到了其主要终点，证实了Dalpiciclib 氟维司群与安慰剂 氟维司群相比可明显改善PFS（中位数，15.7个月[95％CI 11.1-NR] vs 7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR，0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P<0.0001），安全性可控。OS数据尚不成熟，共有25例死亡记录在内。研究结果支持Dalpiciclib 氟维司群作为内分泌治疗复发或进展的HR /HER2-ABC患者的新治疗选择。
MonarchE研究
在MonarchE研究中，abemaciclib 内分泌治疗（ET）作为HR /HER2-高危早期乳腺癌（EBC）的辅助治疗，证实与ET单药相比，浸润性无病生存期（IDFS）统计学显著改善。在此，我们介绍MonarchE研究入组的中国患者的疗效和安全性分析。与ET单药相比，abemaciclib ET使中国患者发生浸润性疾病或死亡的风险降低了34.3%（HR 0.657，95%CI 0.301-1.435），2年IDFS率也出现了具有临床意义的改善（95.6% vs 92.1%）。在ET基础上加用abemaciclib还导致中国患者的DRFS改善（HR 0.601，95%CI 0.245-1.477），2年DRFS率为96.7%（ET单药组93.4%）。在abemaciclib ET组中，最常见的治疗后出现的不良反应事件（TEAE）和≥3级TEAE分别是：腹泻（90.3%和5.0%）、白细胞减少（76.8%和21.2%）和中性粒细胞减少（76.4%和23.9%）。研究显示abemaciclib联合辅助ET在HR /HER2-高危中国EBC患者中表现出具有临床意义的IDFS和DRFS获益，与之前报告的ITT人群一致。abemaciclib在EBC中国患者中的安全性特征与全球人群以及转移性乳腺癌中国患者中观察到的一致。
2021.8 ESMO
NeoPAL研究
NeoPAL是一项随机，平行，非对照的II期研究，旨在对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗新辅助治疗绝经后II/III期LuminalA/B型乳腺癌患者的疗效和安全性。106名II-III期Luminal B型或Luminal A型且淋巴结阳性，雌激素受体阳性（ER ）/HER2-的绝经后女性乳腺癌患者以1：1比例随机分配到来曲唑 palbociclib组（palbo组）或化疗组。中位随访时间为40.4个月，观察到11例疾病进展，其中3例在palbo组，而8例在化疗组；在palbo组中观察到了额外两个iDFS事件；两组之间的PFS（HR 1.01; 95％CI [0.36; 2.90]；p=0.98）和iDFS（HR 0.83; 95％CI [0.31; 2.23]；p=0.71）没有显著差异。NeoPAL研究结果提示来曲唑 palbo这一新辅助治疗策略的应用，或许可使部分Luminal型患者在免于接受化疗的同时获得良好的长期疗效。
coopERA BC研究
coopERA BC是一项随机、开放性、II期研究，旨在对比giredestrant（GDC-9545） palbociclib（palbo）与 阿那曲唑（A） palbo用于新辅助治疗雌激素受体阳性（ER ）/HER2-、未经治疗的早期绝经后乳腺（EBC）的疗效与安全性。结果显示2周的相对Ki67降低在giredestrant组优于A组（从基线至第2周的下降几何平均值 80% vs 67%）。在基线Ki-67≥20%（giredestrant组：降低83% vs A组：降低71%）或<20%（降低65% vs 24%）的患者中观察到一致的Ki-67抑制。第2周时，giredestrant组与A组的细胞周期完全停止率分别为25% vs 5%。giredestrant组发生相关不良事件（AE）的患者少于A组（28% vs 38%），无与giredestrant相关≥3级AE或严重AE。
MONALEESA-2研究
MONALEESA-2（NCT01958021）是一项在绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中比较一线（1L）Ribociclib（RIB） 来曲唑（LET）与安慰剂（PBO） LET治疗疗效的随机III期临床试验。MONALEESA-2之前报告了相比PBO LET，RIB LET对无进展生存期（PFS；主要终点）的显著改善，且具有显著的统计学意义（HR 0.56；95%CI 0.43-0.72）。在此，我们报告了次要终点OS的最终分析。研究显示400例患者死亡后评估最终OS（RIB：181例[54.2%]；PBO：219例[65.6%]）。与PBO LET相比，RIB LET显示出显著的OS获益（中位数，63.9 vs 51.4个月；HR 0.93；95%CI 0.63-0.76；P=.004），并具有显著的统计学意义。RIB组估计的6年OS率为44.2%，PBO组为32.0%。RIB与PBO相比，至首次化疗的时间（中位数，50.6 vs 38.9个月；HR 0.74；95%CI 0.61-0.91）和无化疗生存期（中位数，39.9 vs 30.1个月；HR 0.74；95%CI 0.62-0.89）显示出一致的获益。迄今为止，这是首次报告1L CDK4/6抑制剂在绝经后HR /HER2- ABC患者中具有显著的统计学意义和临床意义的OS获益。
SABCS会议上亚组分析发布
探索性分析的结果显示RIB LET的OS获益，与转移病灶部位和数量无关。
PALOMA-4研究
PALOMA-4是一项国际、双盲、III期临床研究，旨在进一步评估palbociclib 来曲唑在亚洲患者中的疗效和安全性。将既往未接受过全身治疗的雌激素受体阳性（ER ）/HER2- 绝经后晚期乳腺癌（ABC）亚洲患者以1:1随机分配至palbociclib（125 mg/d po；给药3周，停药1周） 来曲唑（2.5 mg/d po）治疗组（palbo组）或安慰剂 来曲唑安慰剂对照组（安慰剂组）。palbo组与安慰剂组中位PFS分别为21.5个月 vs 13.9个月（HR，0.68[95%CI，0.53-0.87]；p=0.0012）；在所有患者中，ORR分别为37.3% vs 31.6%（p=0.154），在疾病可测量的患者中分别为43.4% vs 38.0%（P=0.206）。palbo组与安慰剂组最常见的3/4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少（84.5% vs 1.2%）、白细胞减少（36.3% vs 0.6%）、血小板减少（6.5% vs 0.6%）和贫血（4.8% vs 1.8%）。仅palbo组报告发热性中性粒细胞减少症（2.4%）。palbo组因AE导致的停药率为7.7%，安慰剂组为2.9%。研究证实了palbociclib 来曲唑作为一线治疗绝经后ER /HER2- ABC亚洲患者的疗效和安全性。
PEARL研究
PEARL研究是一项多中心、开放、随机对照的III期临床研究，旨在对比palbociclib 内分泌疗法与卡培他滨在芳香化酶抑制剂（AI）进展后的HR /HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。队列1为初始设计队列，所纳入人群为非甾体类AI辅助内分泌治疗期间或治疗后≤12个月内疾病复发及非甾体类AI治疗晚期患者期间或治疗后≤1个月内疾病进展（允许针对晚期疾病进行不超过一线的全身化疗），按照1:1随机分为palbociclib 依西美坦组（153例）和卡培他滨组（143例）。队列2为后续更新设计队列，所纳入人群为AI（非甾体或甾体类）辅助内治疗期间或治疗后≤12个月内疾病复发、以及AI治疗晚期患者期间或治疗后≤1个月内疾病进展（允许针对晚期疾病进行不超过一线的全身化疗），按照1:1随机分为palbociclib 氟维司群组（149例）和卡培他滨组（156例）。结果显示队列2 palbociclib 内分泌治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为31.1个月 vs 32.8个月（HR 1.10，P=0.550）；队列1 2中ESR1野生型人群中位随访30.3个月，palbociclib 内分泌治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为37.2个月 vs 34.8个月（HR 1.06，P=0.683）。OS数据亚组分析同样未能体现palbociclib 内分泌治疗组相较于卡培他滨组的获益优势。
2021.12 SABCS
EOC103A3101研究
在之前的II期研究中，接受恩替诺特 依西美坦治疗的HR 乳腺癌患者的OS显著改善。为了验证和进一步证实HDAC抑制剂联合依西美坦的获益，研究者设计了一项随机对照试验，在更大人群的中国晚期HR 乳腺癌患者中评估疗效和安全性。恩替诺特组IRC评估的中位PFS为6.32个月（95%CI 5.30-9.11），安慰剂组为3.72个月（95%CI 1.91-5.49）（HR 0.74[95%CI 0.57-0.96]；p<0.001）。恩替诺特组与安慰剂组相比，最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（103[43.8%] vs 119[0.8%]）、血小板减少（20[8.5%] vs 1[0.8%]）和白细胞减少（15[6.4%] vs 0）。恩替诺特组235例患者中的28例（11.9%）和安慰剂组119例患者中的11例（9.2%）发生严重不良事件。在既往内分泌治疗后进展的晚期HR /HER2-乳腺癌患者中，与依西美坦单药治疗相比，恩替诺特 依西美坦联合治疗显著改善了PFS。恩替诺特 依西美坦联合治疗通常可耐受，在这些医疗需求未满足的患者中可提供有意义的临床获益。
荟萃分析
之前几项试验评估了在给予卵巢抑制的条件下，芳香化酶抑制剂（AI）在预防HR /HER2-绝经前患者乳腺癌复发方面是否也可能比他莫昔芬疗效更佳，但所得试验结果并不一致，在此，研究者对几项研究进行了荟萃分析。患者数据来自4项随机对照试验，所有女性均接受卵巢抑制或消融，并随机接受AI或他莫昔芬治疗3年（在ABCSG XII试验中）或治疗5年（在SOFT、TEXT和HOBOE试验中）。总体而言，与他莫昔芬相比，分配至AI组的女性的年复发率平均降低21%（RR 0.79，95% 0.69-0.90，p=0.0005）。AI的主要获益见于第0-4年（RR 0.68，99%CI 0.58-0.80），第5-9年（RR 0.98，99%CI 0.73-1.32）无进一步获益或获益损失，第10年后可用的随访数据有限。AI组乳腺癌复发的5年绝对风险较他莫昔芬组低3.2%（6.9% vs 10.1%，p=0.0005）。尽管AI降低了远处复发（RR 0.83，95%CI 0.71-0.97，p=0.02），但乳腺癌死亡率无差异，需要更长时间的随访来可靠地评估对死亡率的影响。不同治疗期间复发比例减少不随年龄、BMI或肿瘤大小、肿瘤分级、组织学亚型或是否化疗而变化。与绝经后女性AI vs 他莫昔芬的荟萃分析结果相反，AI在N4 疾病中似乎无效（N0的RR=0.49，N1-3的RR=0.56，N4 的RR=1.03；趋势检验p值=0.0009）,但若N4 疾病缺乏获益是一个偶然事件，那么绝对复发风险越高的女性绝对获益将越大。
RxPONDER研究
该研究先前报道了主要终点侵袭性无病生存期（IDFS）和次要终点远端无病生存期（DDFS）在预先规定的分析中不同绝经状态下存在差异，即在RS≤25、1-3枚淋巴结阳性、HR /HER2-乳腺癌患者中，绝经后的患者不需要进行化疗，但是绝经前妇女依旧可以从中获益。在此，报告了IDFS和DDFS的更新并进行了额外随访，以及绝经前女性的无远处复发间期（DRFI）和事后分析。结果显示在4984例入组患者中，发生了553例IDFS事件，中位随访时间为6.1年。绝经后女性使用化疗没有任何IDFS或DDFS获益；但是，绝经前患者使用化疗的IDFS和DDFS的5年绝对获益分别为5.9%和3.3%。在绝经前患者中，化疗与所有RS≤25患者的DRFI改善相关，RS 0-13的绝对改善为2.3%，RS 14-25的绝对改善为2.8%，12.4%（n=206）患有pNmi疾病。与先前报道一致，1-3枚淋巴结阳性和RS≤25的绝经前患者加用化疗后无远处复发间期有统计学显著改善。
PADA-1研究
PADA-1是一项多中心III期随机对照研究，旨在通过检测血浆中游离DNA，探索基线ESR1突变及治疗后出现的ESR1突变与一线palbociclib（palbo） 芳香化酶抑制剂（AI）治疗疗效及进展后选择的相关性。第二阶段研究结果显示，有279名乳腺癌患者在经palbo AI治疗后出现血浆ESR1突变上调，从入组到检测到血浆ESR1突变上调的中位时间为14.2个月（范围为2.8个月~47.1个月）。其中172例未发生疾病进展的患者随机分为继续palbo AI治疗组（n=84）和变更为palbo 氟维司群治疗组（n=88）。随机后中位随访时间为26个月，共发生136个PFS事件。转换为palbo 氟维司群组较继续palbo AI组PFS更长（11.9个月 vs 5.7个月；校正后HR=0.61, 95%CI 0.43-0.86；P=0.005）。各亚组分析结果一致。结果证实了ESR1突变监控的可行性和临床应用意义。
PALLAS研究
PALLAS是一项随机III期开放标签试验，入组的II-III期HR /HER2-晚期乳腺癌患者随机接受2年palbociclib伴辅助内分泌治疗（ET）或单独ET治疗。结果显示在中位随访 31 个月时，palbociclib联合组的 252 名患者和仅 ET 组的 263 名患者发生的侵袭性无病生存（iDFS）事件概率相似（8.8% vs 9.1%）；同样，4 年 iDFS 率分别为 84.2% vs 84.5%（风险比，0.96；95% CI，0.81-1.14；p=0.65），差异无统计学意义。在接受palbociclib治疗的患者中没有发现新的安全信号。PALLAS研究的分析结果显示，在持续的辅助ET中加入2年的palbociclib治疗并不能改善II-III期HR /HER2-晚期乳腺癌患者的生存终点。
责任编辑 | 萝卜
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