为此，本报特别邀请刘真真教授接受专访，阐述HER2阳性乳腺癌新辅助治疗现状，解读Panphila研究设计及结果，畅想抗HER2治疗未来发展。
医学博士 主任医师 硕士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组 委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会 委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 主任委员
河南省医学会乳腺病学分会 候任主任委员
刘真真教授专访视频
以患者为中心，开拓HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新时代
请您分析新辅助靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的地位与价值。
刘真真教授：抗HER2靶向治疗出现之前，HER2阳性乳腺癌的辅助治疗手段以化疗为主，也因此成为预后较差的一类乳腺癌。大分子抗HER2靶向药物曲妥珠单抗于1998年上市，2002年进入中国，大大改善了HER2阳性患者的预后。如今，伴随着帕妥珠单抗及小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、吡咯替尼等新药获批上市，我们也已进入了双靶治疗的时代，HER2阳性患者预后得到进一步提高。
HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗已经走过了几十年的历史，越来越多的患者从新辅助阶段应用抗HER2靶向治疗药物获益，不仅仅是肿瘤病理完全缓解或部分缓解（pCR/pPR）方面的获益，更降低了复发/死亡风险，实现了生存获益。
具体来看，新辅助靶向治疗的价值主要体现在以下三方面。
其一，部分患者确诊时已为局部晚期，直接手术可能无法完全切除肿瘤或手术切除后需要进行修复和重建；新辅助治疗可将肿瘤降期，使不能手术的患者变为可手术。
其二，乳腺癌肿块较大或肿块与乳房体积不成比例，均为保乳手术的相对禁忌，新辅助治疗可通过肿瘤降期，减小手术创伤，达到患者保乳的需求。此外，腋窝淋巴结cN1期患者，如通过新辅助治疗降为N0期，患者则可获得保腋窝的机会。
其三，文献报道，通过新辅助治疗实现pCR的HER2阳性患者及三阴性患者，能够获得潜在的生存获益，预示着更好的生存结局；而nonpCR的患者意味着对新辅助阶段的药物治疗方案不够敏感，建议在手术后的辅助治疗阶段切换不同的治疗方案改善预后，也即说明新辅助治疗一定程度上可以实现药物敏感性的测试。因此，继续对新型药物的探索和新辅助治疗策略的优化，可让更多患者达pCR，从而带来更多的生存获益。
从药物机制出发，Panphila研究力证吡咯替尼联合曲妥珠单抗的新辅助价值
请您介绍Panphila研究的设计背景、数据结果及其意义。
充分考虑药物作用机制与临床效应
Panphila研究设计科学
刘真真教授：Panphila研究最主要的特色是在化疗联合曲妥珠单抗的基础上，联合了中国自主原研TKI药物吡咯替尼。HER2阳性乳腺癌表现为HER2蛋白过表达，HER2蛋白是跨膜蛋白，分为胞内段和胞外段。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是大分子单克隆抗体，通过与HER2蛋白胞外段结合，达到抗肿瘤作用。而拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等TKI药物可与HER2蛋白胞内段相结合，从而起到抗肿瘤作用。
当前临床实践中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案为双靶（曲妥珠单抗 帕妥珠单抗）联合化疗的方案。而基于上述药物的作用机制，我们考虑是否通过针对胞内段与胞外段联合的靶向治疗方式，能够为患者带来更大的临床获益。
早期，拉帕替尼在这方面已进行了尝试。如NeoALTTO研究显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗能够显著提高pCR率，但遗憾的是，后期的无事件生存时间（EFS）没能获得有效的改善；此外，CHER-LOB研究也显示，相比单靶，联合拉帕替尼可有效改善pCR率，同时观察到改善无复发生存时间（RFS）的趋势（HR=0.44，95%CI：0.18~1.05）。
而我国自主原研的吡咯替尼是一种不可逆的TKI，作用靶点更广，可作用于HER1、HER2和HER4。同时，在晚期乳腺癌患者中开展的试验显示出吡咯替尼非常好的治疗效果，如Ⅲ期PHOEBE研究、PHENIX研究等，吡咯替尼联合卡培他滨带来的无病生存期（PFS）获益显著优于拉帕替尼联合卡培他滨。基于药物机制及其临床效应，我们预测吡咯替尼用于新辅助治疗阶段或许会优于拉帕替尼。
基于以上背景，我们设计开展了该项吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的Panphila研究。值得一提的是，研究设计始于2018年底、在2019年初正式启动，当时中国国家药品监督管理局（NMPA）还未批准帕妥珠单抗作为新辅助治疗的适应证，临床实践中，患者只能接受化疗联合曲妥珠单抗的新辅助方案，Panphila研究可谓被寄予厚望。
为抗HER2新辅助治疗带来新希望
Panphila研究为单臂多中心Ⅱ期临床研究，采用TCbH联合吡咯替尼（紫杉类 铂类 曲妥珠单抗 吡咯替尼）的新辅助治疗方案，共入组75例HER2阳性乳腺癌患者，意向治疗分析（ITT）人群为69例，其中38例患者（55.1%）实现pCR。如去除未完成治疗患者，全部完成6周期治疗患者的pCR率更是达到57.4%（KRISTINE研究TCbHP 6周期pCR率55.7%）。对62例在基线和第2、4和6个周期时有完整MRI结果的患者进行影像学分析，结果显示6周期时ORR高达100%；2周期时ORR即达到88.7%，这体现出吡咯替尼方案快速缩瘤的特点。与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的临床研究结果相比，曲妥珠单抗联合吡咯替尼方案取得了相似的疗效，可谓非常喜人。
在安全性方面，药物相关不良事件主要发生于治疗的第一周期，且总体上可控，患者可耐受。
同时，我们还进行了免疫细胞预测价值的分析。团队通过多重荧光染色，标记了CD20、CD8、CD4、FOXP3、PD-L1等分子标志物。探索性分析显示，CD4、CD8、CD20阳性淋巴细胞浸润与pCR率有显著相关性。
总体来说，吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的非常有潜力，值得进一步探索。Panphila研究证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗的出色效果，未来吡咯替尼或将在新辅助治疗中占有一席之地。
在探索中前进，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未来可期
请您谈谈早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的未来探索方向。
首先，进一步探索生物标志物，助力合适的人群选择合适的治疗策略。如通过精准的生物标志物，筛选出哪部分人群更适合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合，哪部分人群更适合吡咯替尼与曲妥珠单抗这样不同机制靶向药物的联合。
同时，当前阶段HER2阳性乳腺癌新辅助治疗还是主要在做“加法”，我们也需要考虑做“减法”，如一些低肿瘤负荷患者是否单靶的治疗也能达到足够的效益，同时更符合卫生经济学，这都需要更精准化的探索。
第二，在Panphila研究取得良好成绩的基础上，我们更为期待Ⅲ期临床研究的开展，通过高循证医学证据的试验数据进一步验证吡咯替尼为HER2阳性乳腺癌带来的新辅助治疗获益，让临床实践更为有据可循。
第三，推进合理化用药非常关键。在循证医学基础上，通过对治疗药物与联合方案的合理化推广，才能够让患者受到最小损害的情况下得到最大程度的获益，这也一直是我国乳腺癌领域同道们追求的目标。展望未来，希望能够有效利用新辅助治疗研究与治疗平台，为患者带来更多的获益！
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