导语
大咖论道，紧跟HER2低表达热点话题，指引未来探索新风向。
新型ADC药物开启了HER2低表达靶向治疗新时代，为近半数乳腺癌患者带来了前所未有的生存获益。近年来，HER2低表达已经成为乳腺癌诊疗的热点方向。第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥隆重举行。本次大会上，ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域的多项研究成果重磅揭晓，尤其T-DXd的系列进展令人称赞。ADC Academy Online特邀徐州医科大学附属医院韩正祥教授针对相关重要内容进行解读。
诊断篇
PO4-26-08
Prevalence of HER2-low and IHC >0 to < 1+ in breast cancer and its concordance between historical and rescored results: a multi-center, retrospective study in China
乳腺癌中HER2低表达和IHC > 0至< 1+的发生率及其历史和重新评分结果之间的一致性：中国多中心、回顾性研究
作者：Hong Lv、Wen-Tao Yang，上海复旦大学癌症中心
基于DB04研究成果，HER2低表达越来越被关注。鉴于HER2评分与HER2靶向治疗策略的临床相关性，准确评估HER2评分已经成为乳腺癌领域的热点问题。然而基于IHC和ISH的检测标准主要是为了识别HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）乳腺癌，尚不清楚其是否可以准确评估HER2低表达人群。此外，既往关于HER2历史评分和重新评分之间的结果并不一致。本研究旨在评估中国乳腺癌患者中不同HER2表达水平人群的占比，并描述其组织病理学和临床病理学特征，同时表征HER2表达水平的历史结果和重新评分结果之间的一致性[1]。
主要结果：
共2869名患者被纳入分析。682名（23.8%）患者归类为HER2 IHC 0，871名（30.4%）归类为IHC 1+，801名（27.9%）归类为IHC 2+，515名（18.0%）归类为IHC 3+。
HER2阳性率为21.7%，HER2低表达率为54.5%，HER2 IHC 0率为23.8%。
所有患者中HER2超低表达，即HER2 IHC>0至<1+的发生率为10.6%。
HER2低表达在历史结果和重新评分结果之间的一致性为91.7%，这表明HER2 IHC评分不一致性对HER2低表达诊断的影响有限。
图1：HER2表达历史和重新评分结果之间的一致性
研究点评：
这是首个高质量中国乳腺癌人群HER2低表达流行病学数据。研究基于重新阅片结果并在研究方法上采用按诊断时间顺序筛选，一定程度上避免选择偏倚。其中HER2低表达率为54.5%，与既往研究报道的HER2低表达发生率一致。本研究报告的HER2超低表达（HER2 IHC>0至<1+）率为10.6%，目前正在进行的III期DESTINY-Breast06研究拟探索T-DXd在HER2低表达和超低表达、HR+晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，这将为HER2超低表达乳腺癌提供更多诊疗数据。同时，该研究中历史和重新评分结果之间HER2低表达诊断一致性达91.7%，提示历史结果作为HER2低表达诊断相对可靠。
治疗篇
RF02-03
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08)
德曲妥珠单抗(T-DXd)联合阿那曲唑或氟维司群治疗HR+/HER2-low晚期/转移性乳腺癌患者：一项Ib期、开放性、多中心、剂量扩展研究(DESTINY-Breast08)
作者：Komal Jhaveri，纪念斯隆-凯特琳癌症中心
HR+/HER2-乳腺癌中HER2低表达人群约占55%-65%，内分泌治疗是其基石。DB04研究表明，T-DXd能为HR+/HER2-low乳腺癌患者带来显著治疗获益。T-DXd联合内分泌治疗能否发挥协同作用，进一步提高临床获益，成为值得探索的重要方向。DESTINY-Breast08研究是一项多中心、开放标签、Ib期、模块化T-DXd联合用药用于HER2-low晚期患者研究，本次大会公布的结果旨在探索T-DXd联合内分泌治疗在HR+/HER2-low晚期/转移性乳腺癌中的疗效和安全性。入组患者既往接受≤1线内分泌治疗±靶向治疗（CDK4/6抑制剂，mTOR或PI3K抑制剂）。主要终点为安全性和耐受性[2]。
图2. DESTINY-Breast08研究设计
主要结果：
所有患者均接受研究药物治疗，既往中位治疗线数为1线。截至2023年8月16日，T-DXd+阿那曲唑组6例患者(28.6%)和T-DXd+氟维司群组7例患者(35%)正在接受治疗。
T-DXd+阿那曲唑组(N=21)：ORR为71.4%，中位PFS为13.4个月。
T-DXd+氟维司群组(N=20)：ORR为40%，中位PFS为NE。
安全性与两种药物已知安全性特征基本一致或相当。
图3. DESTINY-Breast08研究疗效结果
研究点评：
T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群给药在一线内分泌+靶向治疗后的HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者中具有活性，展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且安全性特征与既往一致。未来，需要进一步开展大样本研究，以评估T-DXd联合内分泌治疗的有效性，T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群是否有协同作用仍需要进一步的研究验证。DB08研究可以作为T-DXd在HER2-low 晚期乳腺癌临床应用展望的证据之一。
PS11-05
Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study
德曲妥珠单抗治疗HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌合并病理学证实的软脑膜癌患者：DEBBRAH研究队列5的结果
作者：Marta Vaz Batista 葡萄牙里斯本医院
大约10%的晚期乳腺癌(ABC)患者会发生软脑膜癌(LMC)，并且由于可选择的治疗方案有限，LMC表现出与预后不良相关的严重并发症。既往回顾性研究数据表明，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌合并软脑膜癌（LMC）患者中具有显著抗肿瘤活性，但尚未专门评估T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌合并LMC患者中的疗效。DEBBRAH研究是一项国际多中心、开放标签、单臂、5个队列的II期临床试验，旨在评估T-DXd在HER2阳性和HER2低表达脑转移和/或LMC患者中的疗效和安全性。本次大会报告了队列5的主要结果，该队列纳入经病理学证实的LMC患者。队列5的主要终点为中位OS[3]。
图4. DEBBRAH研究设计
主要结果：
2021年4月14日至2022年4月5日期间，7例患者被分配至队列5，中位随访时间为12个月，晚期疾病的中位既往治疗线数为4线。
中位OS为13.3个月（95%CI 2.5-NR，P<0.001），达到预设的主要研究终点。
中位PFS为8.9个月（95%CI 2.1-NR）。
根据RECIST v.1.1标准，7例患者中的5例（71.4%）达到长期稳定（≥24周）。其中1例患者达到经RANO-BM评估的颅内完全缓解。
5例治疗后出现疾病进展的患者均未出现颅内进展或软脑膜症状。
在数据截止时，2例(28.6%)患者仍在接受治疗。
图5. DEBBRAH研究疗效结果
研究点评：
大约10%的晚期乳腺癌合并LMC，其预后较差。若不进行治疗，其中位OS约为4-6周；若接受治疗，中位OS可增加至约2-4个月。并且由于这些患者较为罕见，通常被排除在大多数临床试验之外，目前乳腺癌合并LMC的治疗尚缺乏前瞻性数据。既往包括DEBRAH在内的多项研究均证实了T-DXd在乳腺癌合并脑转移中的颅内和颅外活性，本次大会公布的DEBRAH研究队列5数据，T-DXd针对HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌合并LMC患者展现出潜在活性，不仅再次验证了T-DXd在乳腺癌合并中枢神经系统转移（CNS）患者中的治疗潜力，同时也为进一步开展乳腺癌合并LMC以及HER2低表达乳腺癌合并CNS转移的相关前瞻性研究探索提供了重要循证依据。
PO2-19-06
An Open-Label, Interventional, Multicenter Study of Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Patients With Unresectable and/or Metastatic HER2-low or HER2 Immunohistochemistry 0 Breast Cancer: DESTINY-Breast15
一项在不可切除和/或转移性HER2低表达或HER2 IHC 0乳腺癌患者中评估T-DXd单药治疗的开放性、干预性、多中心研究：DESTINY-Breast15
作者：Shanu Modi 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心
研究设计：
DESTINY-Breast15是一项多中心、开放性、单臂、3b期试验，旨在评估T-DXd在HR+或HR-不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2 IHC 0乳腺癌患者中的疗效和安全性。约80家研究中心入组至少250例患者接受T-DXd治疗，并根据其HR和HER2状态分配至4个队列：队列1，HR-/HER2-low(n≈100)；队列2，HR-/HER2 IHC 0(n≈50)；队列3，HR+/HER2-low(n≈50)；和队列4，HR+/HER2 IHC 0(n≈50)。队列3将专门招募疾病进展迅速的患者，定义为开始辅助内分泌治疗后<2年疾病复发、完成辅助CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展或在转移性疾病阶段开始CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展[4]。
图6. DESTINY-Breast15研究设计
研究点评：
大约50%的乳腺癌患者为HER2低表达，这类患者因无法从传统抗HER2治疗中获益，既往被视为HER2阴性肿瘤，并且根据HR状态进行分层，分别按照HR+/HER2-和TNBC的策略进行治疗。直到T-DXd的问世，才彻底打破这一临床困局。在其关键性III期DB04研究中，无论HR状态如何，T-DXd针对HER2低表达晚期乳腺癌具有显著治疗获益，这一结果使得T-DXd成为目前首个且唯一获批低表达适应症的ADC药物。
考虑到与HER2状态一样，HR+或HR-肿瘤状态可能导致预后和对全身治疗敏感性的变化。DESTINY-Breast15研究设置4个队列，按照HR+和HR-进行分层，分别评估了T-DXd在HER2-low和HER2 0晚期乳腺癌中的疗效和安全性，研究设计更加全面、严谨，其阳性结果或为解决临床热点问题提供重要思路和证据补充，并进一步丰富T-DXd在更广泛HER2表达乳腺癌患者中应用的循证基础。
RF02-05
Report on Cohort Expansion of Phase I Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of BB-1701 in Patients with Locally Advanced/Metastatic HER2 Low Breast Cancer
探索BB-1701在局部晚期/转移性HER2低表达乳腺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期研究的剂量扩展队列
作者：Fei Ma 中国医学科学院肿瘤医院
BB-1701是一种由HER2靶向人源化IgG1κ单克隆抗体和艾立布林通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联而成的新型ADC药物，其DAR为4。当BB-1701靶向HER2表达的肿瘤细胞并被内化进入肿瘤细胞后，在组织蛋白酶B的作用下，艾立布林载药被释放出来，从而对肿瘤细胞产生细胞毒杀伤作用。并且游离的艾立布林还会对邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应。一项I期研究纳入HER2低表达乳腺癌患者，这些患者既往接受过≥2线标准治疗，在剂量扩增阶段，该研究评估了BB-1701四种剂量水平（1.0 mg/kg Q3W、1.2 mg/kg Q3W、1.4 mg/kg Q3W 和 1.6 mg/kg Q3W）的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性[5]。
主要结果：
整体安全性可控，未观察到4、5级不良事件（AE），治疗相关严重不良事件（SAE）为周围感觉神经病变、贫血、输注相关反应。没有间质性肺病的报道。
在入组的40例患者中，38例患者的抗肿瘤活性可评估。在1.0mg/kg剂量水平下，5例接受治疗的患者中，2例达到部分缓解（PR），最佳总缓解率（BOR）为40.0%（2/5）。在1.2mg/kg剂量水平下，接受治疗的18例患者中，5例达到PR，DCR为88.9%（16/18）。在1.4mg/kg剂量水平下，接受治疗的5例患者中，2例达到PR，其中1例患者既往接受过SG治疗。在1.6mg/kg剂量水平下，在接受治疗的10例患者中，1例达到CR，患者既往接受过RC48治疗，3例达到PR，其中1例患者既往接受过T-DXd治疗。
图7. BB-1701的I期研究疾病缓解情况
研究点评：
得益于旁观者效应，新型HER2靶向ADC药物BB-1701在HER2低表达乳腺癌中展开了积极探索，I期剂量扩展研究表明，BB-1701在HER2-low乳腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性特征，包括既往接受过SG、RC48、T-DXd治疗的患者也有显著获益。该研究为不同ADC药物序贯使用提供了重要依据，也为探索ADC药物耐药后治疗策略提供了新的思路。
总结
自新型ADC药物T-DXd诞生以来，HER2低表达在乳腺癌中的重要性日益显著。相关研究成果不断涌现，指引着乳腺癌领域前沿探索的新风向。上述研究涵盖HER2低表达乳腺癌领域热点话题，包括中国人群流行病学、ADC联合内分泌治疗、ADC单药治疗、ADC针对脑转移或LMC患者等，具有重要临床价值。期待随着更多研究的深入探索和证据的不断积累，能够谱写HER2低表达诊疗新篇章。
专家介绍
韩正祥 教授
徐州医科大学附属医院
肿瘤学博士、教授、主任医师、博士生导师
肿瘤科副主任、肿瘤中西医结合科主任
江苏省肿瘤生物治疗医学创新中心副主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常务委员
世界中医药联合会整合肿瘤专业委员会常务理事
江苏省抗癌协会肿瘤整合专业委员会副主任委员、
江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会副主任委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省整合医学研究会中西医结合肿瘤专委会副主任委员
江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常务委员、肿瘤姑息治疗学组组长
江苏省抗癌协会肿瘤多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
江苏省免疫学会转化医学会常务委员、肿瘤诊疗多学科协作学组组长
徐州市免疫学会理事长
徐州市抗癌协会副理事长
徐州医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
2012年 IUPUI Simon Cancer Center访问学习
参考文献：
[1]Lv H, Yue JQ, Zhang QF, et al. Prevalence of HER2-low and IHC >0 to <1+ in breast cancer and its concordance between historical and rescored results: a multi-center, retrospective study in China. 2023 SABCS. PO4-26-08.
[2]Jhaveri K, André F, Hamilton E, et al. Investigating T-DXd in combination with endocrine therapies in patients with HER2-low HR+ advanced/mBC. 2023 SABCS. RF02-03.
[3]Batista MV, Pérez-García JM, Garrigós L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study. 2023 SABCS PS11-05.
[4]Modi S, Salgado R, Guarneri V, et al. An Open-Label, Interventional, Multicenter Study of Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Patients With Unresectable and/or Metastatic HER2-low or HER2 Immunohistochemistry 0 Breast Cancer: DESTINY-Breast15. 2023 SABCS PO2-19-06.
[5]Ma F, Munster P, Guan X, et al. Report on Cohort Expansion of Phase I Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of BB-1701 in Patients with Locally Advanced/Metastatic HER2 Low Breast Cancer. 2023 SABCS RF02-05.
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