HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的强化辅助治疗决策热点问题

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2024年2月1日，根据世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据，2022年全球乳腺癌新发例数高达230万，仅次于肺癌，与此同时，乳腺癌以67万死亡例数超越胃癌成为全球第四大癌症杀手。其中HER2阳性乳腺癌进展快、复发风险高，曾被称为最凶险的乳腺癌。现如今，抗HER2新辅助治疗和辅助治疗的出现及发展，为患者提供了向“治愈”迈进的可能。新辅助治疗后，约26%-66.2%的患者达到病理学完全缓解（pCR）^1,2,3，达到pCR的患者可延续之前的单靶或双靶治疗，而未达到pCR（non-pCR）的患者可选择恩美曲妥珠单抗（T-DM1）辅助治疗。但是在单/双靶或T-DM1辅助治疗之后，局部复发与远处转移仍是患者不得不面对的严峻挑战：经曲妥珠单抗治疗1年的患者10年复发率为31%⁴，经曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双靶治疗1年的淋巴结阳性亚组患者6年复发率为12%⁵；新辅助non-pCR患者接受T-DM1治疗后，3年和7年疾病复发率分别近12%⁶和20%⁷......在此情况下，“强化辅助”这一治疗手段被提出，然而当前其临床人群选择和应用场景还存在一定的争议，有待持续探索。本次特别邀请浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，立足国内外权威指南和临床实践，解读有关HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗之后强化辅助治疗的热点关注问题，以期为高风险人群带来更优的诊疗策略。

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专家简介

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新辅助non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者

接受T-DM1治疗后是否存在复发风险？

　　新辅助non-pCR的患者预后较差，短期内复发转移概率显著升高⁸，5年复发风险约为15%-30%⁹。T-DM1是目前新辅助non-pCR HER2阳性乳腺癌患者的标准辅助治疗方案，可以改善患者的预后及生存情况。即使接受T-DM1治疗，复发风险也未能完全消除，约12%的患者3年内复发⁶。随着随访时间的推移，该类患者的复发比例逐渐增大，复发风险逐渐升高，有近20%的患者在7年内疾病复发⁷。而具有高危因素——淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者在HP双靶治疗6年后的复发率约12%¹⁰，8年后的复发率约14%¹¹。通过对比我们可以发现，新辅助non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者即便接受T-DM1治疗，仍存在不小的复发风险。

此外，与欧美国家患者相比，中国乳腺癌患者的原发灶普遍较大，淋巴结阳性比例高¹²。研究数据显示，我国新辅助治疗患者中16.8%的患者肿瘤分期T3-4，71.1%的患者淋巴结为阳性¹³，因此中国患者可能存在更高的复发风险。

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新辅助non-pCR患者在T-DM1后的

强化辅助可以考虑序贯奈拉替尼吗？

　　2023年12月开展的中国乳腺癌临床实践争议与共识投票会上，对于“HER2阳性新辅助标准化疗+双靶治疗后，手术后1-3枚阳性淋巴结，14周期T-DM1后，是否追加奈拉替尼”这一争议问题，有48%的专家选择了“是”。而当 “手术后＞3枚阳性淋巴结”、其他条件不变时，随着淋巴结增多，复发风险增高，持肯定意见的专家比例升至75%。

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专家点评

　　对于上述两个投票问题，专家们的参考依据主要还是ExteNET研究。该研究评估了HER2阳性乳腺癌术后患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后使用奈拉替尼辅助强化的价值，研究结果显示，ITT人群的2年、5年的复发风险分别降低了33%和27%^14、15。其中，高危人群获益更为显著：新辅助non-pCR亚组患者的5年复发风险降低40%，8年OS率可达91.3%¹⁶，淋巴结阳性亚组患者和HR阳性患者5年复发风险分别降低30%¹⁵和42%¹⁶。然而该研究开展的时间较早，且主要聚焦于辅助治疗后的患者，研究数据尚未完善，临床证据还有待补充。

　　ELEANOR真实世界研究¹⁷期中分析的发布，填补了ExteNET研究存在的空缺，呈现了奈拉替尼在欧洲真实世界中的使用情况。该研究中67.9%的患者基线时高危，新辅助治疗后，44.4%的患者未达到pCR，其中，一半以上的non-pCR患者接受了T-DM1治疗。数据截止2022年5月2日时，22.5%的患者完成了奈拉替尼治疗，46.0%的患者仍在接受治疗，奈拉替尼强化辅助治疗中位持续时间为11.2个月。研究结果显示，真实世界临床实践中奈拉替尼因其疗效获得广泛认可，且安全性可接受可管理，印证了T-DM1后行奈拉替尼强化辅助治疗已经成为部分西方国家新辅助non-pCR HER2阳性乳腺癌患者的当前治疗决策。

　　在ELEANOR研究的加持之下，“T-DM1后序贯奈拉替尼”这一强化辅助方案在去年得到国内外权威指南的推荐。在国内，《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）》¹⁸在 “新辅助非pCR（MP1-3或ypN+）HER2阳性患者”中新增“T-DM1序贯TKI（如奈拉替尼）”为“可选”的术后辅助治疗；《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》¹⁹中对于non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，将T-DM1或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗结束后序贯奈拉替尼进行后续强化治疗列为III级推荐。在国外，《德国妇科肿瘤小组（AGO）指南2023版》²⁰推荐具有高危因素的non-pCR患者在曲妥珠单抗或其他抗HER2靶向治疗之后使用奈拉替尼强化辅助治疗，反映了国际乳腺癌治疗的发展趋势。

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新辅助治疗达到pCR之后，

患者是否还存在复发可能？

是否需要行进一步的强化辅助治疗？

　　CTNeoBC研究的Meta分析结果显示，新辅助pCR患者较non-pCR患者有更多的总体生存获益²¹。但是pCR不能替代长期结果，如EFS和OS，因此这并不意味着安全无虞。在一项纳入1599例接受新辅助治疗的I-III期乳腺癌患者，其中394例患者达到pCR的研究²²中，中位随访63个月后，新辅助pCR的HER2阳性患者人群复发率接近10%。而在另一项纳入526例接受新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的研究²³中，中位随访3.2年，约5%的新辅助pCR患者出现复发。

　　pCR患者若新辅助治疗前肿瘤负荷较大，则预后更差。GBG数据库汇总分析²⁴显示，新辅助pCR伴cT3/4、cN+的患者具有高复发风险。这类患者人群的5年复发率可达13.2%-19.6%^16,25，接近non-pCR中预后较好的MP4级患者。提示新辅助pCR的患者中，并非所有患者都预后良好，还需识别有复发风险的患者并升级其治疗方案。

　　ExteNET研究8年随访数据⁶显示，HR阳性、曲妥珠单抗经治≤1年的新辅助pCR患者使用奈拉替尼后8年OS绝对获益19.6%。对于HR阳性、高危的新辅助pCR患者，《德国妇科肿瘤协作组（AGO）指南2023版》⁸也推荐在1年曲妥珠单抗治疗后序贯奈拉替尼。

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专家点评

对于这一问题，目前医学界尚无定论。我们或许可以从三个方面来进行考虑：新辅助pCR患者是否存在复发风险？新辅助pCR患者中是否存在一部分高危患者？未来这部分患者是否可以考虑序贯奈拉替尼治疗？

从现有研究数据可以看出，新辅助pCR的患者存在一定的复发风险，合并高危因素的部分患者甚至面临较高的复发风险。可惜目前在该类患者中开展的奈拉替尼相关研究及指南推荐较少，需要更多证据来助力改善患者的生存和预后状况。

此外，还有一点值得关注：无论HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后是否达到pCR，均具有CNS转移风险¹¹。奈拉替尼分子量较小，具有能够穿越血脑屏障的特性²⁶，是目前HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗获批药物中具有预防脑转移趋势的药物。ExteNET研究²⁷显示，在HR+/≤1年的患者中，奈拉替尼强化辅助治疗能显著降低5年脑转移发生风险59%。进一步亚组分析表明，奈拉替尼预防CNS发生的优势在淋巴结阳性、新辅助non-pCR的亚组患者中更为明显。

*仅供医疗卫生专业人士参考

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