首夏犹清和，芳草亦未歇；伴随着7月的脚步，乳腺癌NCCN指南2019年已经更新了V2版，在2018-2019年7月间，NCCN指南已经历了6版的更新（2018V1-V2-V3-V4-2019V1-V2）; 乳腺癌内分泌领域的进展风生水起，呈现日新月异的态势，在纷繁复杂的众多研究中，哪些是真正改变了权威指南和临床实践？今天跟着金锋教授的精彩解读来共同了解。
重磅研究一：MONALEESA-3研究
MONALEESA-3研究是一项评估CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群对于未经或经过一线内分泌治疗的HR HER2-晚期乳腺癌患者治疗的地位，即本研究涵盖了一线和二线的治疗，患者2：1随机入组Ribociclib联合氟维司群（N=484）和安慰剂联合氟维司群（N=242）;主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS，ORR和安全性。
结果发现：CDK4/6抑制剂联合氟维司群和氟维司群单药相比，PFS为20.5月vs 12.8月（HR 0.593，95%CI,0.480-0.732；P<0.001）。亚组分析显示，一线治疗亚组中，联合治疗尚未达到中位PFS时间，预计在24.0月，有可能达到最长一线缓解时间；氟维司群单药中位PFS达到18.3月；二线治疗亚组中，相比单药组，联合组的PFS从9.1月提高到14.6月，延长5.5月。在可测量疾病患者中，ORR为40.9% vs 28.7%（联合组vs单药组）；联合组最常见的3级不良反应是中性粒细胞减少（46.6% vs 0%）和白细胞减少（13.5% vs 0%）。
结论：Ribociclib联合氟维司群可能成为HR HER2-晚期乳腺癌患者一线或二线的治疗方案选择。
指南更新内容：
2018 V2版: 新增内容：对于1年内未使用过内分泌治疗的复发或IV期（M1）HR HER2-患者，新增推荐：CDK4/6抑制剂联合氟维司群；
增加的脚注：CDK4/6抑制剂联合AI（阿那曲唑/来曲唑/依西美坦）或氟维司群可作为HR HER2-转移性绝经后或绝经前（接受LHRHa进行卵巢抑制或切除）（新增内容）患者一线方案选择。其中CDK4/6抑制剂（palbociclib, ribociclib）联合氟维司群作为一线方案的研究有2个。
解读：
在MONALEESA-3研究是首个评估CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于一线治疗的研究，之前的研究比如PALOMA-3和MONARCH-2研究， CDK4/6抑制剂联合氟维司群的均关注于二线及二线以后的患者群体。MONALEESA-3研究结果的公布，奠定了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在一线治疗的地位，同时也为HR HER2-晚期乳腺癌联合一线在CDK4/6抑制剂联合AI以外提供了新的选择。另外PALOMA-3研究入组的患者也包括未经内分泌治疗的，氟维司群单药组40例，Palbociclib联合氟维司群组74例，联合组PFS较单药组明显延长，因此MONALEESA-3和PALOMA-3两个研究加强了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在晚期HR HER2-乳腺癌的一线治疗地位。
此外在PALOMA-3和MONARCH-2研究入组了约20%绝经前或围绝经期的女性，此类患者通过使用LHRHa药物达到绝经后状态。在两项研究中，绝经前和绝经后患者在联合组的PFS较在单药组获益保持一致，因此指南也推荐对于绝经前的HR HER2-晚期乳腺癌患者，接受LHRHa进行卵巢抑制或切除后，选择CDK4/6联合内分泌治疗也可作为一线方案的选择。
重磅研究二：TAILROx研究
前瞻性的入组了HR HER2-，腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，其中6711例（69%）的 患者RS评分为11-25分，随机接受化疗或者内分泌单药治疗；研究设计的初衷是对于RS11-25分的患者内分泌单药的iDFS非劣效于化疗。
结果发现：对于RS11-25分的患者，内分泌vs化疗的iDFS非劣效于化疗（HR=1.08；95%CI：0.94-1.24；P=0.26）；两组患者的9年iDFS率相似（内分泌vs化疗：83.3% vs 84.3%）；但是化疗的iDFS获益与年龄和RS结合相关（P=0.004）;对于年龄≤50岁的RS评分16-25分的患者，发现化疗联合内分泌获益更大。
结论：HR HER2-腋窝淋巴结阴性、中等RS评分的乳腺癌患者，辅助内分泌治疗和内分泌加化疗的疗效相似，但是RS16-25分且年龄≤50岁的患者，化疗获益更大。
指南更新内容：
2018V2版：BINV-6：21基因检测由“推荐”改为“强烈推荐”（category 1）
新增脚注hh：T1b、低级别肿瘤应该选择内分泌单药治疗，Tailorx研究并未纳入此类患者
新增脚注ii：基于TailoRx研究的探索性分析，≤50岁的患者接受化疗后远处复发比例降低，考虑RS16-25分且≤50岁的患者接受辅助化疗。
解读：
国际上常用的多基因表达谱检测工具包括21基因检测、Mammaprint、endpredict、PAM50、Breast cancer Index。多基因表达谱分型为临床病理分型后人群进一步细分提供了证据。但需要注意的是，所有的检测方法都是互补且不可替代的；包括TNM分期以及分子生物学信息，临床医生只能为个体患者选择1种检测方法，因此需要综合考虑患者的临床特征选择合适的检测方法。
重磅研究三：卵巢保护-META分析
化疗期间使用GnRHa进行保护卵巢和生育功能在绝经前患者中受到争议，2018年发表在JCO的一项meta分析汇总了5项临床研究：包括PROMISE-GIM6、POEMS、Moffitt-led trial、GBG-37 ZORO、OPTION研究共873例患者；入组的患者为随机（新）辅助化疗或与GnRHa同步进行的；主要研究终点是POI(premature ovarian insufficiency; 早发性卵巢功能不全)和治疗后怀孕比例。次要终点为DFS和OS;
结果发现：GnRHa组和对照组相比，POI比例分别为14.1%和30.9%（HR=0.38；95%CI:0.26-0.57;P<0.001）;治疗后怀孕比例为10.3%和5.5%（HR=1.83;95%CI:1.06-3.15;P=0.030）；且两组之间的DFS和OS比例没有统计学差异；亚组分析发现不论ER阳性还是ER阴性的患者，在化疗期间进行GnRHa均提高了化疗诱导的卵巢早衰比例；而且ER不同状态的DFS和OS均保持一致。
指南更新内容：
2019 V1版BINV-C: 随机研究显示GnRHa治疗进行卵巢功能抑制在辅助化疗期间对于绝经前的乳腺癌患者（不论HR状态）；能够保护卵巢功能，减少化疗引起闭经的可能性。
解读
由于meta分析中GnRHa药物与化疗同步降低患者POI，且与患者ER状态无关；对于ER阳性的早期乳腺癌患者，GnRHa药物与化疗同步可以起到卵巢功能保护的作用，另外也从DFS和OS角度说明了其疗效可靠。
重要研究四：PERTAIN研究
PERTAIN研究是一项随机、开放标签的、多中心II期临床试验，纳入除内分泌治疗外未进行其他全身治疗的HR HER2 的MBC/LABC患者；按1：1随机分配至帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合AI或曲妥珠单抗联合AI；在随机分组前研究者会决定是否使用每3周多西他赛或每周紫杉醇诱导化疗18-24周；主要研究终点是PFS; 两组分别有75例和71例患者接受化疗。帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 AI 组和曲妥珠单抗 AI组的PFS分别为18.89个月和15.80个月（HR=0.65;95%CI:0.48-0.89,P=0.0070）
指南更新内容：
2019V1版BINV-23：对于ER和/或PR阳性、HER2 的复发或IV期（M1）患者全身治疗推荐，增加的内容：内分泌±HER2靶向治疗（绝经前患者考虑卵巢抑制或切除）
增加的脚注：
如果初始治疗为化疗 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗；化疗停止后，可以选择为内分泌治疗 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗
对于绝经前的女性，选择性ER调节剂单药（无卵巢功能抑制/切除） HER2靶向治疗也可作为治疗选择
如果1年内用过内分泌治疗，考虑换用其他的内分泌药物。
解读：
Ⅱ期PERTAIN试验探索了帕妥珠单抗 曲妥单抗 芳香酶抑制剂联合方案用于绝经后、激素受体阳性、HER2阳性的转移性乳腺癌患者的疗效。结果提示联合帕妥珠单抗能进一步延长PFS，而双靶加内分泌治疗的选择可作为三阳性MBC患者的选择之一。对于激素和HER2治疗均敏感的乳腺癌患者，抗HER2和内分泌治疗的结合可能有协同作用
重磅研究五：SOLAR-1研究
PIK3CA突变占HR HER2-乳腺癌的40%；而PIK3CA抑制剂alpelisib也在早期的研究中表现了抗肿瘤活性。SOLAR-1研究是一项III期、随机化研究，比较了alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药对于接受过内分泌治疗的HR HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。患者根据肿瘤组织的PIK3CA突变情况分为2组；主要研究终点是PIK3CA突变和未突变患者的PFS，次要研究是ORR和安全性。
结果：随机入组了572例患者，其中341例PIK3CA突变。在随访20个月后，PIK3CA突变组中，联合组和单药组的PFS分别为11.0月和5.7月（HR=0.65；95%CI:0.50-0.85;P<0.001）;在PIK3CA未突变组中，联合组和单药组PFS分别为7.4月和5.6月（HR=0.85；95%CI:0.58-1.25）;在PIK3CA突变组和有可测量疾病的亚组中，联合组ORR均更高（26.6% vs 12.8%；35.7% vs 16.2%）。
结论：对于接受过内分泌治疗的HR HER2-晚期乳腺癌患者，alpelisib联合氟维司群可以延长PIK3CA突变患者的PFS。
指南更新内容：
2019V2版BINV-18新增内容：对于HR HER2-乳腺癌患者尤其是考虑接受alpelisib治疗的患者推荐接受PIK3CA突变（肿瘤组织或液体活检）检测
新增脚注bbb: 可通过肿瘤组织或ctDNA进行PIK3CA突变检测
2019版BINV-P：HER2-绝经后患者首选治疗方案新增内容：PIKECA突变的患者首选氟维司群联合alpelisib（category 1）
新增脚注c：alpelisib对I型或无法控制的II型糖尿病安全性未知
解读：
SOLAR-1研究显示了在标准治疗基础上加α-特异性PI3K抑制剂能够提高PIK3CA突变、HR HER2-晚期乳腺癌的PFS和ORR，提示PIK3CA突变是此类人群的重要分子标记物。以往PI3K抑制剂的研究中包括BELLE2和BELLE3研究中泛PI3K抑制剂buparlisib和SANDPIPER研究中β-PI3K抑制剂，并未取得临床意义的PFS延长，因此由于泛PI3K抑制剂和β-PI3K抑制剂的低靶向活性，限制了其在临床的应用。因而对于考虑使用alpesilib的HR HER2-晚期乳腺癌患者有必要进行PIK3CA基因检测确定其突变状态。
回顾近1年半来改变NCCN指南的乳腺癌内分泌领域的重要研究，可以发现对于绝经后HR HER2-晚期乳腺癌，随着monaleesa-3的结果公布，建立了CDK4/6抑制剂联合氟维司群的一线地位，也丰富CDK4/6联合的一线选择方案。SOLAR-1研究和TAILROx研究从分子分型角度将HR HER2-乳腺癌患者的治疗逐步带入了靶向精准的时代。PERTAIN研究中双靶和内分泌联合的方案为存在争议的三阳性乳腺癌治疗提供了新选择。关于卵巢保护的meta分析从全局视角剖析ER阳性和ER阴性的早期乳腺癌患者同步GnRHa和化疗均能起到卵巢功能保护的作用。总之，乳腺癌内分泌领域的治疗进展迅速，在延长患者PFS的同时，也进入了精准化的人群筛选，希望未来新的药物和精准化结合，能够为患者带来更优质的个体化获益。
专家简介
主任医师，教授，博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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