本期辩题：乳腺癌新辅助治疗pCR是否改善OS?
反方：新辅助治疗不能改善乳腺癌患者生存
王秦川 博士
本期为我们带来精彩辩论的是来自邵逸夫医院肿瘤外科的王秦川博士，赵文和教授在引言中写到他是：“身高六尺，虎背熊腰，体型南人北像，然天生一张娃娃脸，虽腼腆却不失雄风！其论有四，思维缜密，逻辑环扣。”
上世纪70年代，随着乳腺癌化疗的地位逐步得到确立。临床医生开始对局部晚期不可手术乳腺癌应用术前化疗使患者获得手术根治机会，从而提高治疗效果。在这些众多的研究中，NSABP-B18和NSABP-B27是早期规模最大的两项研究，是我们认识新辅助化疗绕不开的研究。这两项研究的结果基本奠定了我们对可手术乳腺癌新辅助化疗的大体认识。而我们今天探讨的问题，就从这两个临床试验开始。
NSABP-B18/27试验结果指出，术前化疗与术后化疗预后并无显著不同，这与术前化疗改善预后的预期相悖，而术前化疗组的患者中，达到pCR者寥寥，B18中仅有13%，B27加入多西他赛后，也仅仅达到了26%，可以说，大部分的患者在新辅助化疗过程中，都是处于带瘤生存的状态，具有肿瘤进展预后变差的风险。因此，重新审视新辅助化疗pCR率与生存的关系非常有必要。在这个经典的临床试验中，虽然生存曲线看起来OS有差异，但是它存在如下问题：
1. No pCR患者中包含了术后辅助化疗的患者，B27包含了802名患者接受的是AC 术后T，另外两组患者接受的是AC和AC T，术前化疗方案的不同，导致这两个试验在预测生存上，说服力不足。
2. B-27所有的患者在入组前均接受了他莫昔芬治疗，而将近60%的患者激素受体不明，更没有Her-2的状态，这在今天看来，也应谨慎看待；
3. 未考虑ypN 情况，而后续的随访研究证实，ypN 对预后有显著影响[1, 2]。
因此，新辅助化疗提高pCR率与改善生存相关性并不明确，亟待进一步临床研究证实。在开始讨论之前，我们要先对新辅助化疗pCR进行定义，2007年JCO发表的MDANDERSON的回顾性研究，入组了2302名乳腺癌患者，系统的比较了pCR与pCR DCIS之间的差异，发现ypT0ypN0与ypTisypN0预后（OS、DFS及复发）无显著差异[3]。随后的研究也都采用这个标准（乳房、腋窝均达到pCR）作为评价pCR的指标[4, 5]。
在定义了新辅助化疗pCR标准之后，我们回顾了新辅助化疗的一系列临床试验，我们认为，新辅助化疗pCR并不等同于改善的预后，我们将主要从四个方面进行讨论：1. 乳腺癌患者的异质性：不同的乳腺癌分子亚型，新辅助化疗达到pCR后，生存并不与pCR相关；2. 新辅助化疗方案的异质性：不同的化疗方案，后续的辅助治疗，对生存有显著的影响；3.新辅助HER2靶向治疗：对于HER2阳性乳腺癌患者，靶向治疗对新辅助治疗具有重要的意义；4. OS的其他混杂因素：如手术方式，术后治疗，基因组学的分型，肿瘤浸润淋巴细胞等。
1乳腺癌患者的异质性
2014年发表于lancet oncology 上的CTNeoBC荟萃分析，pCR定义参考了3个标准，ypT0ypN0, ypT0/isypN0, 或ypT0/is，评估了pCR在不同亚型乳腺癌中与EFS及OS的关系。研究包括了12个临床试验，11955名患者，发现在luminal A型、luminal B HER2阳性型乳腺癌患者新辅助化疗pCR与生存无相关性，而在三阴及HER2阳性乳腺癌患者中，pCR与预后有相关；但是，在对所有入组患者进行相关性分析后，pCR与EFS、OS无显著相关（R2=0.03,0.24），最终得到结论：新辅助pCR化疗并不能作为预测生存的依据[5]。
在另一个一个德国的荟萃分析中，包含了7个临床试验6337名乳腺癌患者，临床试验包括GeparDuo，GeparTrio，GeparQuattro，AGO and TECHNO，结论与之前的研究类似，新辅助化疗达到pCR在luminal A及luminal B HER2阳性的乳腺癌患者并不能改善患者预后，而在luminal B HER2阴性、三阴和非luminal型的HER2阳性的乳腺癌预后有相关性，多因素分析提示Luminal A，luminal B/HER2阴性，luminal B/HER2阳性患者pCR不是OS的预测因子[4]。
综上所述，新辅助化疗提高pCR率与乳腺癌患者的总体生存无显著相关性，必须根据不同的分子分型进行分别讨论，LUMINAL A型、luminal B HER2阳性型患者pCR与DFS无显著相关，而对于有生存相关性的几种亚型，比如三阴型、HER2阳性型，也有很多的混杂因素影响，比如在HER2阳性型的患者中，Z1041试验的患者开始曲妥珠单抗治疗的时间（术前或术后：FEC-TH vs TH-FECH）并不影响不同治疗方案患者的生存。
2新辅助化疗方案的异质性
在NSABP-B18/B27研究中，No pCR患者中包含了术后辅助化疗的患者，B27包含了802名患者接受的是AC 术后T，另外两组患者接受的是AC和AC T，术前化疗方案的不同，导致这两个试验在预测生存上，说服力不足。另外，发表于2014年的TNBC中新辅助研究CALGB40603，II期随机前瞻性研究，加用卡铂、贝伐单抗后，TNBC pCR率显著升高，但是伴随而来是毒性显著增加（粒缺比例56%），预后的数据尚未公布，有待进一步观察随访。因此，该证据表明，新辅助化疗提高TNBC的pCR率，并不能够提高患者的OS。
3新辅助HER2靶向治疗的影响
对于HER2阳性乳腺癌，赫赛汀靶向治疗为标准治疗，但是在新辅助化疗中，并非所有方案均包含术前的赫赛汀治疗，因此，这个混杂因素可能也是造成pCR不能预测乳腺癌OS的一个重要原因。
在HER2阳性乳腺癌患者亚组中，新辅助化疗联合赫赛汀靶向治疗显著提高了pCR率，在TECHNO试验中，预后显著改善，但是在NOAH试验中，仅仅EFS显著改善，OS并不显著改善[6、7]。
4影响OS的其他混杂因素
基因组学分型、肿瘤浸润淋巴细胞、手术方式（根治方式：保乳，单乳切除）等因素也可影响乳腺癌患者OS。例如：TNBC亚型对化疗的反应也不尽相同，有学者对957例（350例TNBC）EBC Cn-,ROR-low的患者进行了回顾性分析，发现TNBC中的两个分类TNBCTYPE、CLAUDIN并不预测pCR,内在分型和ROR-P与pCR显著相关[8]。而肿瘤浸润淋巴细胞数目对乳腺癌患者也有显著的影响，2018年Lancet上最新的荟萃分析研究了6个临床试验（GeparDuo,GeparTrio,GeparQuattro,GeparQuinto, GeparSixto and GeparSepto）3771名接受新辅助化疗的乳腺癌患者的粗针穿刺样本，分析了淋巴细胞浸润的情况，发现高淋巴细胞浸润比例的患者，新辅助化疗pCR率显著较高，且生存也显著优于中等以及比例低的患者[9]。可见，进一步基因组亚型分析、免疫分型等最新的进展，可能对新辅助化疗后乳腺癌患者的预后产生显著影响。
综上所述，我方的观点认为：新辅助化疗提高pCR率并不等同于提高患者生存，乳腺癌新辅助治疗不该单纯追求pCR率，应综合考虑多方面的因素，改善患者预后。
参考文献
1. Bear, H.D., et al., Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol, 2006. 24(13): p. 2019-27.
2. Rastogi, P., et al., Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol, 2008. 26(5): p. 778-85.
3. Mazouni, C., et al., Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol, 2007. 25(19): p. 2650-5.
4. von Minckwitz, G., et al., Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol, 2012. 30(15): p. 1796-804.
5. Cortazar, P., et al., Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. The Lancet, 2014. 384(9938): p. 164-172.
6. Golshan, M., et al., Impact of neoadjuvant chemotherapy in stage II-III triple negative breast cancer on eligibility for breast-conserving surgery and breast conservation rates: surgical results from CALGB 40603 (Alliance). Ann Surg, 2015. 262(3): p. 434-9; discussion 438-9.
7. Untch, M., et al., Current and future role of neoadjuvant therapy for breast cancer. Breast, 2014. 23(5): p. 526-37.
8. Prat, A., et al., Response and survival of breast cancer intrinsic subtypes following multi-agent neoadjuvant chemotherapy. BMC Med, 2015. 13: p. 303.
9. Denkert, C., et al., Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. The Lancet Oncology, 2018. 19(1): p. 40-50.
王秦川 博士，主治医师
2013年博士毕业于浙江大学，博士期间曾留学美国希望城肿瘤中心，从事恶性肿瘤标记物研究。2015年于美国MD安德森癌症中心进修学习，师从著名肿瘤流行病学家Wu Xifeng教授。
发表研究论文十余篇，发表于Oncoimmunology，Plos One等国际知名杂志。主持浙江省自然科学基金青年项目1项，卫生厅项目数项，作为主要成员参与国自然基金项目数项。
临床专业方向：甲状腺、乳腺、胃肠道肿瘤类疾病的手术及综合诊治。
个人座右铭：认真工作，有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰，做个有温度的外科医生。
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