为她而知 | 求索之路，AERAS研究引领乳腺癌辅助内分泌治疗进入十年时代

对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，第三代芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑辅助内分泌治疗延长至10年，疗效获益显著且安全性良好！

乳腺癌辅助内分泌治疗犹如一场长期、持久的“马拉松”，5年内分泌治疗（AI单药或他莫昔芬序贯AI）是绝经后激素受体阳性患者的首选辅助治疗治疗选择。那么，在这场较量的中，乳腺癌患者跑完5年内分泌治疗便可一劳永逸吗？

事实上，对于激素受体阳性乳腺癌患者，5年初始内分泌治疗的长期结果并不能令人十分满意。2017年，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）在《新英格兰医学杂志》上发表的一项荟萃分析^[1]显示，在接受5年内分泌治疗的雌激素受体阳性患者中，即使是淋巴结阴性的患者，20年累计远处复发风险仍达22%，而4~9枚阳性淋巴结患者则高达52%；即使是预后最好的T1N0患者，5~20年间的累计远处复发风险也达到了13%，而T2N4-9患者则高达41%。这提示，尽管经过5年内分泌治疗，激素受体阳性乳腺癌患者在随后的5~15年仍面临着较高的远期复发风险。

可见，乳腺癌辅助内分泌治疗“这场马拉松的终点”可能不是5年，而是有延长治疗的潜在需求和必要性。 

求索之路：

内分泌治疗5年足矣？还是10年更有益？

 

为了寻求和探索5年初始辅助内分泌治疗后的更佳后续治疗之路，近年涌现出一系列评估延长辅助内分泌治疗的研究，如ATLAS、MA.17、AERAS等（表1）。

 

 

5年他莫昔芬→5年他莫昔芬：ATLAS研究^[2]显示，与5年他莫昔芬组相比，10年他莫昔芬组的5~14年复发率降低3.7%、乳腺癌死亡率降低2.8%。aTTOM研究^[3]显示，与5年他莫昔芬组相比，10年他莫昔芬组的复发率降低4%、死亡率降低3%。

 

5年他莫昔芬→3~5年AI：MA.17研究^[4]显示，在大约5年（4.5~6年）他莫昔芬治疗后，5年来曲唑治疗较安慰剂显著降低复发/新发对侧乳腺癌的风险（ IPCW analyses：HR 0.52；SCC analyses：HR 0.58）。NSABP B-33研究^[5]显示，在5年他莫昔芬治疗后，5年依西美坦治疗较安慰剂显著改善4年无复发生存（RFS）率（96% vs 94%，P=0.004）。ABCSG-6a研究^[6]，在5年他莫昔芬治疗后，3年阿那曲唑治疗与停止治疗相比，降低38%的复发（局部复发、对侧乳腺癌发生或远处转移）风险。

 

5年AI/他莫昔芬序贯AI→5年AI：MA.17R研究^[7]显示，接受过4.5~6年AI辅助治疗的患者，继续5年来曲唑治疗较安慰剂降低34%的复发或对侧乳腺癌发生风险。NSABP B-42研究^[8]显示，在5年AI/他莫昔芬序贯AI治疗后，5年来曲唑治疗较安慰剂治疗减少29%的BCFI（无乳腺癌间期）事件风险。

 

这些研究为延长辅助内分泌治疗至10年提供了证据。然而，IDEAL（5年初始内分泌治疗 2.5年/5年来曲唑）、ABCSG-16研究（4~6年初始内分泌治疗 2年/5年阿那曲唑）显示，延长治疗方案5年AI较2年或2.5年AI治疗没有显著无病生存（DFS）获益。

 

鉴于此，辅助内分泌治疗从5年延长至10年，可进一步降低激素受体阳性早期乳腺癌患者的复发/死亡风险，具有重要的临床意义和价值。同时，上述研究提示，延长内分泌治疗并非适合所有激素受体阳性早期乳腺癌患者。

 

那么，如何识别和筛选那些远期复发风险较高、从延长治疗获益更多的患者？这为临床实践带来了挑战。可喜的是，经过不断求索，研究人员现已开发了多种复发风险预测工具，如5年临床治疗评分工具（CTS5）。

 

CTS5是一种简单临床病理学工具，推荐用于预测雌激素受体阳性绝经后乳腺癌患者内分泌治疗5年后的远期远处复发风险。该工具有助于5年辅助内分泌治疗后的临床治疗决策：对于大多数复发风险评分低的患者，延长治疗极不可能获益，可以停止内分泌治疗；对于大多数复发风险评分高的患者，如果毒性可耐受，建议内分泌治疗延长至10年（图1）^[9] 。临床医生可根据患者的具体实际情况，结合CTS5预测风险评分做出明智、合理的治疗决策。

 

图1 CTS5有助于临床治疗决策

延长治疗：AERAS研究脱颖而出

 

在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2018）上，AERAS研究（图2）公布了令人欣喜的结果：阿那曲唑延长治疗至10年显著改善DFS和无远处转移生存（DDFS），降低45%的早期复发风险和49%的远处复发风险，这使得该研究从延长内分泌治疗研究中脱颖而出。

 

图2 AERAS研究在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布

 

AERAS研究细节

 

AERAS是一项来自日本的前瞻性、随机、多中心、开放标签、III期临床试验，旨在评估AI辅助治疗延长至10年的疗效和安全性。

 

该研究纳入罹患I~III期、绝经后激素受体阳性乳腺癌，并且起始接受阿那曲唑单药治疗5年后或他莫昔芬治疗2~3年序贯阿那曲唑治疗3~2年后无疾病复发的患者，随机分入继续治疗组（阿那曲唑延长治疗5年）或停止治疗组（未延长阿那曲唑治疗）。主要研究终点是DFS。次要终点包括DDFS、总生存（OS）和安全性。

 

结果显示，共入组1697例患者，其中绝大多数（91%）患者初始接受5年阿那曲唑治疗。在延长治疗研究期间，继续治疗组70.1%、停止治疗组75%的患者完成了试验^[10]。

 

中位随访4.9年后，共发生149个疾病复发或对侧乳腺癌发生事件（继续治疗组51个和停止治疗组98个）和7例死亡（继续治疗组3例，停止治疗组4例）。

 

疗效数据显示：

 

• 与停止治疗组相比，继续治疗组的5年DFS率提高7.5%（84.4% vs 91.9%），早期复发风险降低45%（HR 0.548，P=0.0004，图3）。

• 与停止治疗组相比，继续治疗组的5年DDFS率提高2.9%（94.3% vs 97.2%），远处复发风险降低49%（HR 0.514，P=0.0077，图4）。

• 继续治疗组与停止治疗组的5年总生存率没有显著差异（99.5% vs 99.6%，HR 1.389，P=0.665）。从当前结果来看，延长AI治疗未获得明显的OS获益，这可能与随访时间较短有关。

 

图3 AERAS研究中患者的无病生存情况

 

图4 AERAS研究中患者的无远处转移生存情况

 

此外，继续治疗组的局部复发率（1.8% vs 3.8%）、远处复发率（2.7% vs 5.6%）、第二原发肿瘤发生率（1.5% vs 4.3%）显著低于停止治疗组^[11]。

 

在预定义的不良事件方面，继续治疗组患者的骨相关不良事件发生情况较停止治疗组更为频繁，包括骨痛（19.2% vs 11.7%）、关节僵硬（11.7% vs 4.9%）、骨折（2.8% vs 1.1%）和新发骨质疏松症（33% vs 28%）的发生率较高。≥3级不良事件不常见^[11]。

 

总体而言，对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，“5年阿那曲唑初始治疗 5年阿那曲唑延长治疗”是安全且有益的。

 

AERAS研究亮点

在诸多评估绝经后激素受体阳性乳腺癌患者延长AI内分泌治疗的研究中，起始治疗方案、延长治疗时间等基线情况和研究设计存在明显差异，研究结果也参差不齐。

 

相比其他类似研究，AERAS研究的新颖之处在于：

• 该研究比较了同一个AI治疗5年与10年的疗效及安全性。

• 该研究采用“5年阿那曲唑 5年阿那曲唑”的治疗方案，其结果更接近于指南明确 “5年AI” 标准治疗后的真实世界情况。

• 该研究具有非常完整的延长内分泌治疗数据。疗效数据显示，继续治疗组5年DFS率绝对获益7.5%，5年DDFS率绝对获益2.9%；依从性数据显示，继续治疗组70.1%的患者完成了10年内分泌治疗；安全性数据显示，阿那曲唑延长治疗相关不良反应可控。

• 相比其他研究（50%~60%），该研究中患者的依从性较高（70%~75%）^[12]。

 

小结

AERAS研究证实了延长治疗的价值，引领乳腺癌辅助内分泌治疗进入10年时代。

 

此外，延长内分泌治疗现已被写入国内外权威指南。美国临床肿瘤学会（ASCO）激素受体阳性乳腺癌女性辅助内分泌治疗临床实践指南推荐：淋巴结阳性乳腺癌患者接受延长AI治疗，直至完成最长达10年的辅助内分泌治疗；许多淋巴结阴性乳腺癌患者应根据已知预后因素评估复发风险，并据此酌情延长辅助内分泌治疗最长达10年。

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐：对于初始辅助AI治疗满5年且耐受性良好的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，继续AI治疗（I级推荐）。这可能意味着，在我国临床实践中，乳腺癌10年AI治疗的大门已悄然打开。

 

“历经风雨，终见彩虹”。但愿那些适合和需要10年内分泌治疗的乳腺癌患者都能完成治疗，往后余生不再黯淡无光，而是彩虹般绚丽多彩。

专家简介

熊慧华教授

熊慧华，教授、主任医师，华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科主任，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，CSCO患者教育专业委员会委员，湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会常委，中国南方肿瘤临床研究协会青年委员会常委，武汉医学会肿瘤学分会常委兼秘书。主持国家自然科学基金两项，发表论文30余篇。

参考文献

[1]Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years[J]. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

[2]Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):805-16.

[3]Azim HA, Saadeldeen A. Commentary on 'aTTom': long-term effects of continuing adjuvant Tamoxifen to 10 years[J].Chin Clin Oncol. 2014 Mar;3(1):7.

[4]Jin H, Tu D, Zhao N, et al. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover[J]. J Clin Oncol. 2012 Mar 1;30(7):718-21.

[5]Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial[J]. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1965-71.

[6]Jakesz R, Greil R, Gnant M, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a[J]. J Natl Cancer Inst. 2007 Dec 19;99(24):1845-53.

[7]Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years[J]. N Engl J Med. 2016 Jul 21;375(3):209-19.

[8]Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, et al. Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):88-99.

[9]Richman J, Dowsett M. Beyond 5 Years: Enduring Risk of Recurrence in Oestrogen Receptor-Positive Breast Cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16 (5):296-311.

[10]https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/sabcs/76814

[11]https://www.ascopost.com/issues/march-10-2019/more-data-show-small-benefit-from-extended-endocrine-therapy

[12]Jhaveri KL. Balancing the risks and benefits of extended adjuvant endocrine therapy[J]. Clin Adv Hematol Oncol. 2019 Feb;17(2):105-108

*仅供医疗专业人士参考