龚畅教授：解读ASCO热点，谈双靶时代HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略

对于早期HER2阳性乳腺癌患者，在靶向治疗基础上如何优化新辅助治疗方案是临床研究的热点。在2020 ASCO大会召开期间，龚畅教授为我们带来了HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的最新进展。

 

乳腺癌现已成为女性健康的头号杀手，虽然其新辅助治疗开展已经有几十年之久，但是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌恶性程度高，预后较差。随着抗HER2治疗的发展，HER2阳性早期乳腺癌正在朝向治愈不断前进。

Train-2研究证实曲妥珠单抗（H）与帕妥珠单抗（P）双靶联合蒽环类和非蒽环类药物新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率并无差异，而无蒽环方案的不良反应更少，那么早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗是否可以实现化疗降阶呢？2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的TRAIN-2研究3年随访数据和PHERGain研究结果回答了这一问题。

“医学界”特邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授为我们解读了TRAIN-2研究和PHERGain研究数据，并对HER2阳性乳腺癌未来的探索方向进行了展望。

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HER2阳性乳腺癌免蒽环新辅助治疗

在保证疗效的同时降低毒性反应

 

医学界：TRAIN-2研究公布后，在国内乳腺癌领域引起了广泛的讨论。请问早期HER2阳性乳腺癌是否可以实施免蒽环类药物的新辅助治疗？TRAIN-2研究又是如何设计的？

  

龚畅教授：

 

注：TRAIN-2研究中，患者按照1︰1的比例随机分组，分别接受5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（共3个周期）方案，随后接受紫杉醇联合卡铂（每21天为一个周期，共6个周期）治疗，或者接受9个周期的紫杉醇和卡铂治疗，剂量和方案与蒽环类组相同。

 

两个研究组的患者在所有化疗周期同步接受H（6 mg/kg，负荷剂量8 mg/kg）和P（420 mg，负荷剂量840 mg）双靶治疗。主要研究终点为意向治疗人群中乳腺和腋窝达到pCR（ypT0/ypN0）的患者比例。

 

2013年12月9日至2016年1月14日，共有438例患者入组，随机分配到以上两个治疗组（每组219例患者），其中418例可评价主要终点（蒽环组212例，非蒽环组206例）。在中位随访19个月后，蒽环组212例患者中有141例（67%），非蒽环组206例中有140例（68%）获得pCR（P=0.95）。且无蒽环组安全性更好，蒽环组220例中61例（28%），非蒽环组218例中49例（22%）报告了严重不良事件。

 

该研究于2018 年发表在Lancet Oncology上，引发了研究者对于早期HER2阳性乳腺癌患者是否可以实施免蒽环类药物的新辅助治疗的深度思考。HP（曲妥珠单抗 帕妥珠单抗）双靶联合蒽环类和非蒽环类药物新辅助治疗的pCR率无差异，而使用蒽环类药物治疗者的发热性中性粒细胞减少发生率更高，那么是否有可能将蒽环类药物从新辅助治疗中去除？TRAIN-2研究提示，HP双靶联合非蒽环类药物可以在保证良好疗效的同时，明显降低毒性反应。 

HER2阳性乳腺癌免蒽环新辅助治疗方案的

远期生存获益与含蒽环方案相似

医学界：本次ASCO公布的TRAIN-2研究3年疗效和安全性数据如何？有何临床实践意义？

  

龚畅教授：

pCR是乳腺癌新辅助治疗公认的预后替代指标之一，但是研究者、医生和患者最关注的还是预后相关指标。本届ASCO大会上，TRAIN-2研究更新了3年疗效和安全性数据。在中位随访48.8个月之后，蒽环组和非蒽环组的3年无事件生存（EFS）率分别为92.7%（95%CI：88.3-96.2）和93.5%（95%CI：90.4-96.9），3年总生存（OS）率分别为97.7%（95%CI：95.7-99.7）和98.2%（95%CI：96.4-100），两组结果是相似的。并且，该研究结果与患者激素受体情况和淋巴结状态无关。

左心室射血分数（LVEF）较基线下降10%和LVEF小于50%的患者在蒽环组比在非蒽环组中更常见（8.6% vs 3.2%，p=0.021）。蒽环组有两名患者出现化疗相关的急性白血病，未发现其他新的安全事件。

 

TRAIN-2研究3年EFS率

 

TRAIN-2研究3年OS率

  

TRAIN-2最新公布的研究结果提示，免蒽环方案的远期生存获益与含蒽环方案相似。总体而言，两类方案各有利弊，适用于不同的患者。我们可以看到，在强大的HP双靶治疗情况下，未来HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的去蒽环方案可能成为一种趋势。TRAIN-2研究对于临床更重要的启示是在所有II~III期HER2 早期乳腺癌患者中，无论激素受体水平和淋巴结状况如何，基于双靶的新辅助治疗方案均能带来相似的获益。

TRAIN-2研究3年EFS亚组分析结果

 

TRAIN-2研究中根据不同淋巴结转移状况的3年EFS结果

 

HP双靶联合使用可以充分阻断HER2信号，放大抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，使得双靶与免蒽环类药物新辅助治疗的联合方案在未来可能成为早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选，真正达到增效与减毒的治疗目的。 

精准筛选化疗降阶获益人群

是HER2 早期乳腺癌治疗未来探索的重要方向

 

医学界：PHERGain研究评估早期代谢反应（F-PET评估）对HP新辅助治疗的适应证和化疗降阶的可能性，该研究是如何设计的？初步结果如何？

  

龚畅教授：

PHERGain研究入组符合入排标准的HER2阳性I~III期乳腺癌患者，按照1：4比例随机分组，队列A接受多西他赛（T）、卡铂（C）和HP双靶治疗，队列B接受HP双靶治疗，激素受体（HR）阳性者同时接受内分泌治疗。通过F-PET评估发现具有亚临床转移的患者纳入队列C。

队列A和B患者在随机分组之前和2个周期的新辅助治疗之后对患者进行F-PET评估，无论F-PET评估结果如何，队列A所有患者都完成总共6个周期的治疗；队列B患者中治疗2个周期后PET评估治疗有响应者，继续6个周期的HP±内分泌治疗，而PET反应不佳者切换为接受6个周期的多西他赛 卡铂联合妥妥双靶（TCHP）治疗。

手术后，队列B中治疗有响应，但未获得pCR的患者，接受6个周期的TCHP治疗。队列A和B所有患者均完成18个周期的HP双靶治疗。队列C患者接受6个周期的TCHP治疗。

共同主要研究终点是队列B通过PET评估有相应的患者的乳房/腋窝pCR率（ypT0/isN0）和队列B患者的3年无浸润性疾病生存（iDFS）。

 

研究总共入组376位患者，队列A、B、C分别为71例、285例和20例。队列B患者的中位年龄为50岁，其中49.2％淋巴结阳性，67.4％激素受体（HR）阳性。队列A中达到pCR的患者有41例（57.7%，95%CI：47.4-69.4%），队列B中达到pCR的患者有101例（35.4%，95%CI：29.9-41.3%）。

队列B中，有227例（79.6％）经PET评估为治疗有响应，其中86例（37.9％，95％CI：31.6-44.5％）最终获得pCR。而在PET评估治疗无明确响应的患者中，后续接受化疗联合双靶治疗，15例（25.9％，95％CI：15.3-39％）加用CT（TCHP）治疗后达到了pCR。

HR阳性和HR阴性患者的pCR率分别为44.3%和35%（p=0.184），我们可以看到两组之间pCR率有一定差异，但是还没有达到明确的统计学意义。

安全性方面，队列A患者都接受了双靶联合化疗，其≥3级不良事件发生率（AEs）为58.8%；严重AEs可以达到29.4%。

 

PHERGain研究队列A和B的pCR情况

 

PHERGAIN研究给了我们提示，可以运用功能影像学等方法筛选出一部分患者对HP具有很好的反应性，从而来接受免化疗的治疗方案。这也印证了Neosphere研究中的数据，大概有16.8%的患者仅仅接受HP双靶的治疗可以获得pCR，通过F-PET方法可筛选出受益于HP双靶治疗方案的患者。目前PHERGAIN研究的3年iDFS随访正在进行中，期待未来能给患者带来更多福音。 

小结

TRAIN-2研究和PHERGAIN研究都试图探索HER2阳性乳腺癌HP双靶治疗之下化疗的价值，力求寻找HER2阳性早期乳腺癌化疗降阶方案，以达到增效减毒的个体化治疗目的。TRAIN-2研究侧重于具体方案的调整，而PHERGAIN研究则从功能影像学角度来进行生物标志物的筛选。

此前Neosphere研究证实对于部分HER2阳性早期乳腺癌患者，通过免化疗HP双靶治疗即可获得较好的治疗反应性，pCR率达到16.8%，虽然低于化疗联合HP治疗45.8%的pCR率，但是该结果主要提示有必要识别一些新的生物标志物，更加精准地判断患者对HP双靶治疗的敏感性，更加有利于临床上对于HER2阳性早期乳腺癌化疗降阶策略的制定。PHERGain研究评估了F-PET对HP双靶新辅助治疗的反应性，通过反应调节的策略使得部分的HER2阳性早期乳腺癌患者获得了化疗降阶的机会。

对于HER2阳性乳腺癌患者，未来将朝着更加精准的方向进行治疗探索，部分化疗将被副作用更小、疗效更好的靶向治疗代替，期待更多研究结果提供依据，获取更精准的生物标志物，来预测HER2阳性早期乳腺癌患者对于HP双靶治疗以及双靶联合化疗的治疗反应性。

 

专家简介

龚畅教授

主任医师、外科学博士，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心乳腺外科主任医师、副教授，乳腺诊断专科主任，法国博士后，英国访问学者（国家公派）。主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、主持国家自然科学基金项目5项，省部级基金6项。入选教育部新世纪优秀人才、科技部中法杰出青年科研人员交流计划，广东省杰青、广东省杰出青年医学人才、广东特支计划青年拔尖人才，羊城好医生，广州实力中青年医生。以第一/通讯作者在肿瘤和外科领域的专业期刊Cancer Cell、Molecular Cancer、Nature Communications、Autophagy、Cancer Research、Oncogene、Oncologist等杂志发表论文21篇。学术任职：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会康复学组委员、广东省医师协会乳腺专科医师分会副主任委员、广东省医师协会乳腺专科医师分会青年学组组长、广州市抗癌协会乳腺癌分会副主任委员、广东省胸部肿瘤防治委员会常委、广东省保健协会乳腺分会常委、广东省药学会区域伦理委员会委员、广东省抗癌协会遗传性肿瘤分会委员、《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委、《中华临床医师杂志（电子版）》通讯编委。