HER2 乳腺癌:
◉ KAITLIN研究：T-DM1未能替代曲帕双靶 紫杉类化疗的一线地位
◉ TRAIN-2研究：双靶联合紫杉-卡铂的新辅助疗法有望成为新选择，蒽环或将失宠
◉ neoCARH研究：新辅助EC-TH方案 VS. TCH方案，TCH更胜一筹
HR 乳腺癌乳腺癌:
◉ ALTERNATE研究：绝经后早期乳腺癌，与单用阿那曲唑相比，氟司韦特或两者联合无更多获益
◉ FELINE研究：转移性乳腺癌新辅助治疗中添加Ribociclib无明显获益
三阴性乳腺癌：
◉ GAIN-2研究：相较于多西他赛剂量密集方案，白蛋白紫杉醇剂量密集方案疗效无优势且不良反应更高
◉ SYSUCC-001研究：标准治疗后，节拍卡培他滨维持治疗改善TNBC生存
◉ NeoCART研究：多西他赛 卡铂有望成为TNBC治疗的新选择
HER2 乳腺癌治疗进展
对于HER2 乳腺癌患者的治疗，化疗一直占有重要地位，靶向药物的地位也日益凸显，如何优化靶向药物与化疗药物的组合，是近年来HER2 乳腺癌研究的重点。
KAITLIN研究：T-DM1未能替代曲帕双靶 紫杉类化疗的一线地位
KAITLIN是一项开放标签、随机Ⅲ期研究[1]，纳入1846例高风险HER2 早期乳腺癌患者。术后9周内患者1：1随机接受3～4个周期蒽环-环磷酰胺化疗后，序贯T-DM1 帕妥珠单抗治疗（AC-KP）或曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类化疗（AC-THP），研究设计如图1。主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS）。次要终点包括总生存（OS）和患者报告的结局以及安全性。
图1：KAITLIN研究设计
结果显示，在淋巴结阳性患者中，两组患者的IDFS事件无显著差异（分层IDFS HR=0.97；95%CI：0.71~1.32），3年IDFS分析显示，AC-THP组和AC-KP组分别为94.1%和92.7%，如图2。在ITT人群中，观察到相似的结果（分层HR =0.98；95%CI：0.72~1.32；3年IDFS：94.2% vs 93.1%），如图3。安全性分析显示，在总体人群中，AC-THP和AC-KP组≥3级不良事件（55.4% vs 51.8%）和严重不良事件（23.3% vs 21.4%）发生率相似。AC-KP组因不良反应导致T-DM1停药的发生率高于AC-THP组因不良反应曲妥珠单抗的停药率（26.8% vs 4.0%）。
图2：IDFS（淋巴结阳性患者）
图3：IDFS（ITT人群）
KAITLIN研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗辅助治疗方案并未优于曲帕双靶联合紫杉类化疗。故曲帕双靶 紫杉类化疗仍为HER2 早期高危乳腺癌的标准治疗方案。
TRAIN-2研究：双靶联合紫杉-卡铂的新辅助疗法有望成为新选择，蒽环或将失宠
TRAIN-2是首个评估无蒽环类化疗方案联合曲妥珠单抗（T）和帕妥珠单抗（Ptz）双靶用于早期HER2 乳腺癌患者新辅助治疗的III期临床研究[2]。纳入Ⅱ-Ⅲ期HER2 乳腺癌患者（n=438），患者1：1被随机分至FEC-T Ptz组（3× 5-氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺，序贯6×紫杉醇＋卡铂，联合TPtz）和PTC Ptz组（9×紫杉醇/卡铂联合TPtz），研究设计如图4。主要终点为pCR率，次要终点包括无事件生存（EFS，定义为随机至第一次事件发生的时间，包括疾病进展导致不可手术、复发、第二原发肿瘤或死亡）和总生存（OS）。中位随访48.8个月。
图4：TRAIN-2研究设计
该研究初步结果（2017年ASCO发表）已证实：蒽环类（FEC-T Ptz）/无蒽环（PTC Ptz）类化疗联合曲妥珠单抗 帕妥珠单抗新辅助治疗呈现相似获益（pCR为67% vs. 68%, P=0.75），如图5。
图5：蒽环类vs无蒽环 曲帕单抗新辅助治疗的pCR
FEC-T Ptz组3年EFS率为92.7%（95%CI 88.3-96.2），而PTC Ptz组为93.5%（95%CI：90.4～96.6），如图6。FEC-T Ptz组的3年OS率为97.7%（95%CI：95.7～99.7），PTC Ptz组为98.2%（95%CI：96.4～100），如图7。与接受PTC Ptz的患者相比，接受含蒽环类药物的FEC-T Ptz组患者LVEF值比基线降低了≥10％且LVEF值<50%更为常见（8% vs. 3%, P=0.044），含蒽环治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率显著更高。
图6：蒽环类vs无蒽环 曲帕单抗新辅助治疗的的无事件生存期
图7：蒽环类vs无蒽环 曲帕单抗新辅助治疗的总生存期
TRAIN-2研究3年随访结果提示含曲帕双靶联合蒽环或无蒽环新辅助方案疗效相当，但含蒽环方案的心脏毒性相对更大。因此II-III期HER2阳性乳腺癌患者均可考虑采用曲帕双靶联合卡铂-紫杉类的新辅助疗法，蒽环类药物或许会逐渐淡出此类患者的新辅助治疗方案。
neoCARH研究：新辅助EC-TH方案 VS. TCH方案，TCH更胜一筹
NeoCARH 研究[3]是一项随机、开放标签、多中心II期新辅助研究。入组140例年龄≥18岁；组织学或细胞学确诊HER2 浸润性导管癌患者。随机分配到EC-TH组（4×表柔比星 环磷酰胺方案化疗，序贯4×多西他赛 曲妥珠单抗）或TCH组（6×多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗），研究设计如图8。主要研究终点为病理完全缓解率（定义为乳腺和腋窝均没有浸润性癌细胞，ypT0/is ypN0）。
图8：neoCARH研究设计
EC-TH组病理完全缓解率为38.5% (95% CI：26.6～50.2) ，TCH组病理完全缓解率为56.1%（95% CI：44.1～68.0），两组间病理完全缓解率比较具统计学差异，P=0.044，如图9。
图9：EC-TH方案 vs TCH方案的pCR
NeoCARH 研究首次头对头比较新辅助TCH方案和EC-TH方案治疗可手术HER2 乳腺癌的疗效和安全性。TCH组比EC-TH组有更高的病理完全缓解率。TCH方案可能比EC-TH方案更适合用于HER2 早期乳腺癌的新辅助治疗。期待更长期的随访来验证本研究的结果。
HR 乳腺癌治疗进展
内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段，且内分泌治疗副作用小，可使患者得到长期、持久的获益，因此，众多专家学者在内分泌治疗领域不断寻找着患者的最佳治疗策略。
ALTERNATE研究：绝经后早期乳腺癌，与单用阿那曲唑相比，氟司韦特或两者联合无更多获益
ALTERNATE研究[4]入组1362例临床分期为Ⅱ～Ⅲ期、绝经后、ER /HER2-的乳腺癌患者，按1：1：1随机分组接受阿那曲唑单药（ANA）、氟维司群单药（FULV）或阿那曲唑联合氟维司群（ANA FULV）治疗24周。在开始治疗前、治疗第4周、第12周及手术时检测肿瘤Ki-67指数。若第4周或第12周Ki-67＞10%，则患者接受新辅助化疗。手术时mPEPI 0的患者辅助治疗阶段仅需继续接受所分配的内分泌治疗1.5年 阿那曲唑3年，总共进行5年的内分泌治疗，研究设计如图10。本研究主要研究终点为ESDR（疾病内分泌治疗敏感率）。
图10：ALTERNATE研究设计
ANA组、FULV组及ANA FULV组ESDR率分别为18.6%、22.7%及20.5%，如表1。ANA组与FULV组ESDR率未见显著差异（P=0.15）；ANA FULV组与FULV组ESDR率亦未见显著差异（P=0.55）。对比第4周与基线Ki-67水平差异，在降低Ki-67水平方面三组间同样未见显著差异。新辅助内分泌治疗期间，＜2%的患者出现疾病进展。
表1：疾病内分泌治疗敏感率（ESDR）= mPEPI 0 pCR
单药氟维司群或联合阿那曲唑较单药阿那曲唑，均不能显著提高ER /HER2-绝经后局部晚期乳腺癌的ESDR率。
FELINE研究：转移性乳腺癌新辅助治疗中添加Ribociclib无明显获益
FELINE是一项以生物标志物为基础的多中心随机研究[5]，纳入120例患者绝经后、肿瘤>2cm或淋巴结阳性ER /HER2-乳腺癌患者，1：1：1随机分为三组，A组（n=38）接受来曲唑单药，B组（n=41）接受来曲唑 Ribociclib间歇给药，C组（n=41）接受来曲唑 Ribociclib连续给药，28天为一个周期，共6个疗程。分别在基线、第1周期第14天和手术时进行活检和外周血采样，研究设计如图。主要终点为PEPI（术前内分泌治疗预后指数）为 0的患者比例。
图11：FELINE研究设计
A组、B组 C组的PEPI 0患者比未观察到统计学差异（分别为25.8%，25.4%，P=0.96），其中B组PEPI 0患者比为29.7%、C组为20.6%，如表2。B组 C组在第14天时有高达91.9%的患者达到CCCA（即完全细胞周期阻滞，Ki67小于≤2.7%），显著高于A组的51.7%，P<0.0001，但此优势并未延续至手术时，术后的检测结果显示两组间的CCCA无统计学差异，（71.4% vs 61.3%，P=0.4225）。
表2：手术时PEPI 0的患者比例
三阴性乳腺癌（TNBC）治疗进展
对于三阴性乳腺癌的治疗，蒽环-紫杉化疗方案是标准的辅助治疗策略。如何优化化疗的应用是TNBC研究领域的重要课题之一。一部分临床研究尝试调整蒽环和紫杉类药物的剂量，探索密集或增量减量应用的疗效优化；还有一部分临床研究探索在蒽环和紫杉类基础上联合其他药物，如卡培他滨、铂类。
GAIN-2研究：相较于多西他赛剂量密集方案，白蛋白紫杉醇剂量密集方案疗效无优势且不良反应更高
GAIN-2为前瞻性、多中心、随机对照临床研究[6]，入组患者（luminal A≥N2；Luminal B N ；HER2 和TNBC）随机接受剂量密集（idd）表柔比星/白蛋白紫杉醇（EnPC）或定制剂量（dt）表柔比星/环磷酰胺序贯dt多西他赛（D）dtEC-dtD治疗，研究设计如图12。主要终点IDFS的中期分析以及安全性数据。
图12：GAIN-2研究设计
结果发现，两种剂量密集方案（iddEnPC vs dtEC-dtD）IDFS无显著差异，如图13。亚组分析中，Luminal B/HER2-亚组患者使用多西他赛剂量密集方案显著更优。
图13：总体人群中，iddEnPC vs dtEC-dtD的IDFS
图14：Luminal B/HER2-亚组中，iddEnPC vs dtEC-dtD的IDFS
就不良反应而言，白蛋白紫杉醇剂量密集方案（iddEnPC）中有66.8％的患者剂量延迟，显著高于多西他赛密集剂量组（dtEC-dtD）的58.8％（P＜0.001）。iddEnPC组3-4级非血液学不良事件（肝毒性、关节痛、过敏反应、周围神经毒性等）发生率更高，如表3。此外，iddEnPC组3-4级白细胞减少、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等血液毒性发生率也更高，如表4。
表3：iddEnPC vs dtEC-dtD的非血液不良事件
表4：iddEnPC vs dtEC-dtD的血液不良事件
目前，甚少有研究头对头比较多西他赛与白蛋白紫杉醇剂量密集方案的疗效和安全性，在GAIN-2研究中，剂量密集多西他赛的疗效与白蛋白紫杉醇相当，在Luminal B/HER2-亚组患者中，多西他赛多西他赛剂量密集方案显著更优。此外，多西他赛剂量密集的不良反应更低，有必有进行进一步研究，以明确多西他赛剂量密集方案的最佳获益人群。
SYSUCC-001研究：标准治疗后，节拍卡培他滨维持治疗改善TNBC生存
SYSUCC-001研究[7]纳入标准治疗（手术、辅助/新辅助化疗或放疗）后的TNBC患者，随机分配至节拍卡培他滨维持治疗组（650mg/m2，每日两次，持续一年，n=221，）或观察组（n=213）。主要终点是无病生存率（DFS），研究设计如图15。次要终点包括无远处疾病生存率（DDFS），总体生存率（OS）和安全性。
图15：SYSUCC-001研究设计
中位随访56.5个月，卡培他滨组较观察组明显提高5年DFS，分别为83％和73％[风险比（HR）=0.63，95％CI：0.42～0.96；P=0.027]，如图16。卡培他滨组的5年DDFS也明显优于观察组，分别为85％和76％（HR=0.56；95％CI：0.37～0.90；P=0.016）。两组的5年OS差异无统计学意义，分别为85％和81％（HR=0.74；95％CI：0.47～1.18；P=0.203）。亚组结果与整体人群一致。卡培他滨组91.4%的患者能按照方案完成1年的治疗，中位相对剂量强度为84.7%。本研究结果为改善TNBC不良预后提供有价值的证据，将可能改变TNBC的临床治疗策略。
图16：卡培他滨组 vs观察组的DFS
图17：卡培他滨组 vs观察组的DDFS
图18：卡培他滨组 vs观察组的OS
卡培他滨节拍化疗模式可以为患者带来更大的生存获益，目前卡培他滨用于节拍化疗仍在探索中，我们期待未来这个治疗方案能够成为临床实践中的标准治疗模式，为三阴性乳腺癌患者的治疗带来新的选择。
NeoCART研究：多西他赛 卡铂有望成为新选择
NeoCART研究[8]为前瞻性、多中心、随机对照、II期临床试验。入组人群为18岁以上未经治疗的II-III期（T1cN1-2/T2-4N0-2）三阴性乳腺癌患者。入组患者按1:1的随机分配至试验组DCb（多西他赛75mg/m2 q3w 卡铂 AUC 6， q3w，共6周期）或对照组EC-D（4周期表柔比星90mg/m2 q3w 环磷酰胺600mg/m2 q3w，序贯4周期多西他赛100 mg/m2 q3w），研究设计如图19。主要研究终点为pCR率（ypT0/is, ypN0），次要终点包括无事件生存率（EFS）、保乳率以及安全性。
图19：NeoCART研究设计
共纳入来自6家中心的88例患者，各有44例患者随机进入DCb组和EC-D组。DCb组61.4%获得pCR，EC-D组38.6%获得pCR（OR=2.52。95% CI：2.4～43.1；P=0.033），如图20。在临床II期亚组患者中，DCb组和EC-D组的pCR率分别为73.3%和48.4%（95% CI：1.2～48.6；P =0.046)；在临床III期亚组患者中分别为35.7%和15.4%达pCR（95% CI：-11.5～52.2；P =0.384）。在腋窝淋巴结阳性亚组中，DCb组和EC-D组的pCR率分别为45.8%和30.8%（95% CI：-11.6～41.8；P=0.273)；腋窝淋巴结阴性亚组pCR率分别为80.0%和50.0%（95% CI：1.0～59.0；P=0.052)。
图20：总人群中，DCb组vs EC-D组 的pCR
图21：不同肿瘤分期患者中，DCb组vs EC-D组 的pCR
图22：不同淋巴结状态患者中，DCb组vs EC-D组 的pCR
无论是在总人群还是不同淋巴结状态或是肿瘤分期的亚组，多西他赛 卡铂方案较标准的EC-D显示出更高的pCR率；提示DCb方案有希望成为TNBC新辅助治疗新的选择。
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